治疗“癌症之王”，RAS抑制剂的“新搭档”浮出水面

胰腺癌常被称为“癌症之王”。这一称呼背后，是患者长期面临的严峻现实：疾病进展快、早期症状隐匿、确诊时往往已进入晚期且治疗选择有限。尤其是转移性胰腺导管腺癌（PDAC），长期以来仍以化疗为主要治疗选择，患者亟需更精准、更有效的创新疗法。

近年来，随着RAS靶向药物研发持续突破，PDAC治疗领域不断出现积极进展。近日，Revolution Medicines开发的RAS（ON）抑制剂daraxonrasib在3期RASolute 302研究中取得积极结果。在既往接受过治疗的转移性PDAC患者中，daraxonrasib与标准化疗相比显著延长患者总生存期和无进展生存期，为这一存在高度未满足需求的领域带来了重要进展。

而Tango Therapeutics公布的一组初步临床数据，则为RAS抑制剂的未来打开了另一扇门：在MTAP缺失且携带RAS突变的转移性PDAC患者中，其在研PRMT5抑制剂vopimetostat与daraxonrasib联用，达到92%的客观缓解率（ORR）和100%的疾病控制率（DCR）。

一个“合成致死”搭档，能否放大RAS抑制剂潜力？

Tango Therapeutics公布的数据来自一项正在进行的1/2期临床试验。该研究评估了vopimetostat分别联合Revolution Medicines的daraxonrasib或zoldonrasib，用于治疗MTAP缺失且携带RAS突变的PDAC或非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

截至2026年5月28日的数据截止日期，共有59例经治患者接受了基于vopimetostat的联合疗法治疗。其中，vopimetostat联合daraxonrasib队列包括20例PDAC患者和5例NSCLC患者，vopimetostat联合zoldonrasib队列包括34例PDAC患者。所有患者均为晚期疾病患者，且超过一半患者将联合疗法作为三线治疗。

在vopimetostat联合daraxonrasib的剂量递增队列中，截至数据截止日期，12例PDAC患者和3例NSCLC患者至少完成14周随访并可评估疗效。数据显示，在PDAC患者中，ORR达到92%（11/12，其中11例缓解中9例得到确认），6个月无进展生存（PFS）率为90%，DCR为100%。在NSCLC患者中，3例可评估患者均获得确认缓解。

▲Vopimetostat联合daraxonrasib的1/2期临床试验结果（图片来源：参考资料[2]）

值得关注的是，这一组合并非简单地把两种药物放在一起。Vopimetostat是一款口服、每日一次给药、MTA协同型PRMT5抑制剂，可选择性作用于存在MTAP缺失的癌细胞。MTAP缺失会造成癌细胞代谢状态改变，使其对PRMT5通路更加依赖，因此PRMT5抑制剂有望通过“合成致死”机制选择性打击这类肿瘤细胞。Daraxonrasib则瞄准RAS驱动信号通路。对于同时存在MTAP缺失和RAS突变的肿瘤而言，vopimetostat从代谢脆弱性入手，daraxonrasib则从核心致癌信号入手，二者联用具有明确的生物学逻辑。

▲Vopimetostat与RAS抑制剂之间的协同效应（图片来源：参考资料[2]）

Vopimetostat与RAS抑制剂组合的临床试验数据，支持了PRMT5抑制与RAS抑制之间的协同活性。对胰腺癌这样高度复杂、治疗窗口有限的肿瘤而言，这种“靶向驱动因子+利用合成致死脆弱性”的组合策略，可能代表了精准肿瘤治疗进入新阶段的一个重要信号。

在安全性方面，vopimetostat联合daraxonrasib在各剂量水平总体耐受性良好，未观察到新的安全性信号。大多数不良事件为1级或2级，最常见的治疗相关不良事件包括皮疹、口腔炎/黏膜炎和腹泻。研究中未发生与治疗相关的4级或5级不良事件，也未发生因不良事件导致的治疗中止。基于这些数据，Tango计划快速推进vopimetostat联合daraxonrasib进入MTAP缺失胰腺癌患者的3期开发阶段，并计划在获得监管机构反馈后，在一线胰腺癌中启动3期随机对照试验。

RAS抑制剂进入“组合疗法时代”

RAS抑制剂的突破，本身已经是肿瘤药物研发史上的重要进展。但从产业趋势看，RAS靶向治疗的下一阶段，很可能不只是找到一个有效抑制剂，而是围绕不同肿瘤类型、不同突变背景、不同耐药机制，设计更系统的联合治疗策略。

这一趋势在刚刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上已经十分清晰。除了daraxonrasib在胰腺癌中的关键3期数据受到关注，多项RAS抑制剂联合方案也在不同瘤种中持续推进。例如，在KRAS G12C突变NSCLC中，divarasib联合pembrolizumab的Krascendo-170研究显示出积极疗效，提示RAS抑制剂与免疫检查点抑制剂联用仍是业内关注的重要方向。与此同时，olomorasib联合pembrolizumab，calderasib（MK-1084）联合pembrolizumab，或calderasib联合cetuximab和化疗等方案，也反映出开发者正在围绕RAS抑制剂构建更丰富的组合治疗矩阵。

这些组合背后对应着几类核心问题。首先，RAS信号通路是许多肿瘤生长和存活的关键驱动因素，但单一通路抑制可能面临适应性反馈和耐药性。其次，不同RAS突变亚型、共突变背景和肿瘤微环境差异，可能影响患者对单药或联合疗法的应答。第三，要进一步放大RAS抑制剂的临床价值，往往需要与免疫疗法、EGFR通路抑制剂、化疗或合成致死策略等进行更精细的组合设计。

Tango公布的数据提供了另一类组合思路：并不是单纯在RAS通路上下游寻找搭档，而是把RAS驱动与MTAP缺失这一代谢脆弱性联系起来。

一体化平台赋能RAS抑制剂和合成致死药物开发

作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，支持包括RAS抑制剂和合成致死疗法在内的多种创新抗癌疗法开发。

例如，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）聚焦KRAS G12D这一高度关注且具有挑战性的肿瘤靶点，构建了覆盖耐药机制研究与转化验证的一体化模型体系，为创新药物研发提供系统化支持。基于对KRAS信号通路生物学及肿瘤适应性进化机制的深入理解，平台成功开发多种KRAS G12D抑制剂诱导的耐药肿瘤模型，涵盖结直肠癌、胰腺癌及肺癌等典型KRAS驱动肿瘤类型，并通过体外诱导与体内筛选相结合的策略，实现耐药细胞系与动物模型的系统构建与验证。相关模型能够有效复现临床中常见的耐药机制，包括KRAS获得性突变、RTK反馈激活、MAPK与PI3K–AKT–mTOR信号重编程、细胞表型可塑性及肿瘤微环境影响等关键生物学过程，为下一代KRAS抑制剂及联合治疗策略评估提供可靠工具。同时，依托一体化体内外药效评价体系和生物标志物评价平台，实现从机制研究到药效评价的闭环验证，支持候选药物在耐药背景下的差异化活性评估与作用机制解析。依托标准化、可扩展的模型开发能力，WuXi Biology能够帮助合作伙伴更早识别潜在耐药风险，加速KRAS G12D靶向疗法的优化与临床转化进程。

针对合成致死药物早期开发阶段在靶点验证、机制评估与模型选择等方面的挑战，WuXi Biology可为合作伙伴提供全方位的生物学服务和解决方案，支持从靶点发现到候选药物筛选再到临床的各类单体或一体化项目。针对PRMT5和WRN这两条具有前景的新兴合成致死信号通路，WuXi Biology开发了约50款动物模型，涵盖膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌和黑色素瘤等十余种癌症类型，为新一代合成致死疗法的研发和评估提供有力支持。

RAS抑制剂与合成致死疗法的交汇，正在为胰腺癌治疗带来新的想象空间。从daraxonrasib在转移性PDAC中的3期积极结果，到vopimetostat联合daraxonrasib在MTAP缺失且携带RAS突变PDAC患者中展现出的早期临床信号，胰腺癌治疗正在出现更多值得期待的方向。对于患者和家属而言，这些进展也许还只是漫长研发道路上的一步；但正是这些一步步积累的科学突破，正在让更多创新疗法有机会进入临床验证，并最终惠及有迫切治疗需求的患者。

参考资料：

[1] Tango Therapeutics Announces Combination of Vopimetostat and Daraxonrasib Demonstrated 92% Objective Response Rate in Pancreatic Cancer. Retrieved June 8, 2026, from https://ir.tangotx.com/news-releases/news-release-details/tango-therapeutics-announces-combination-vopimetostat-and

[2] Vopimetostat and RAS(ON) combination data. Retrieved June 8, 2026, from https://ir.tangotx.com/static-files/7323dfac-a289-4d51-a892-363a76c0effa

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