武田制药闯入一场大考

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 武月

银屑病口服药的疗效标准，正在被快速拉高。

3个月前，强生的口服IL-23疗法Icotyde顺利获批，正式入局中重度银屑病。6月12日，武田制药宣布，下一代口服高选择性TYK2抑制剂zasocitinib，在三期头对头研究中完胜已获批上市的TYK2抑制剂Sotyktu。

Icotyde主要终点是受试者达到PASI 90（银屑病面积与严重程度指数改善90%），zasocitinib则将皮损完全清除的PASI 100设为主要终点，且最终数据大幅领先Sotyktu。结果显示，16周时，超过35%的患者实现皮损完全清除（PASI 100），武田表示，zasocitinib在PASI 100上的表现较Sotyktu高出2.5倍以上，且差异达到统计学显著。

当一款银屑病口服药把“完全清除皮肤”作为头对头研究的主要目标时，这就不再是简单的疗效比拼，更像是一场新的叙事——口服药能否在生物制剂统治的银屑病市场中撕开缺口？

Zasocitinib带着头对头胜利的数据走向台前，但武田的挑战才刚刚开始。前有Sotyktu商业化遇冷的前车之鉴，后有Skyrizi等王牌生物制剂牢牢把持市场，再叠加定价、医保准入、临床用药习惯等多重壁垒，武田正迎来一场覆盖临床、安全、商业化、渠道的综合大考。

这不仅关乎这款新药的商业价值，也影响着整个银屑病赛道的未来格局走向。

卷向“完全清除”

在银屑病药物的临床研究终点中，PASI代表皮损面积和严重程度指数，也是评估药物疗效的核心量化指标。

其中，PASI 75意味着皮损改善75%，是早期银屑病口服药普遍采用的基础疗效标准；PASI 90意味着皮损接近完全清除，代表着进阶治疗水平。Icotyde率先升级标准，将PASI 90定为核心终点，把口服药的疗效目标推向“皮损近乎清除”的新阶段。

而PASI 100则代表着完全清除，是患者最直观的诉求，也是临床疗效的天花板。武田选择挑战天花板。数据显示，在LATITUDE Atlas这项随机、双盲试验中，606名患者分别接受每日一次30毫克zasocitinib或6毫克Sotyktu。第16周时，超过35%的zasocitinib组患者实现PASI 100，而Sotyktu组的这一比例为14%左右，差异达到2.5倍以上。

此外，zasocitinib在所有关键次要终点上也展现了统计学优越性，包括第8周即出现早期疗效优势，这对提升患者治疗依从性至关重要。

用武田炎症疾病负责人Chinwe Ukomadu的说法，患者想要的是清晰皮肤，因此公司希望用更高疗效门槛证明zasocitinib的价值。言下之意，武田不想做“跟口服药比”的保守比较，而是要用生物制剂的标尺来丈量自己的口服药。

将视线拉回到2022年，当时武田斥资40亿美元首付款，并承诺最高20亿美元销售里程碑款项，合计最高60亿美元收购相关资产，拿下处于临床2期的zasocitinib，这笔交易在当时倍受市场质疑。

如今zasocitinib先后在3期临床试验中击败安慰剂、安进老牌口服药Otezla，又在头对头研究中战胜Sotyktu。然而，武田要证明的，远不止这些。

前车之鉴

武田之所以将目标定得如此激进，一个原因在于，对技术优势的自信。

武田曾多次强调，zasocitinib的核心优势在于更高的TYK2选择性，对TYK2的选择性比其他JAK酶高出超过100万倍，可实现对致病免疫途径的24小时持续抑制，而Sotyktu的活性在一天内会衰减。

当然，更重要的原因是，它没有退路。武田近年来一直在做业务重组和管线再聚焦，其需要一个重磅免疫炸弹，而Sotyktu的商业化已经证明，在竞争激烈的银屑病市场，仅靠口服便利性远远不够。

银屑病市场一直处于生物制剂（IL-23抑制剂、IL-17抑制剂）的统治之下，口服小分子药物早已上市，但始终难以撬动格局。

PDE4抑制剂疗效不及生物制剂，传统JAK抑制剂因安全性问题被反复警惕，TYK2抑制剂则被寄予厚望，市场曾预期Sotyktu峰值销售额可达40亿美元。

然而，现实远低于预期。2023年，即获批上市后第一年Sotyktu全球销售额为1.7亿美元，2024年为2.46亿美元，2025年也不过2.91亿美元。

问题出在哪里？核心在于两点：疗效不如生物制剂，准入壁垒严重。

疗效层面，Sotyktu的PASI 75清除率在50%-60%间，PASI 90仅为27%-36%。这虽然优于Otezla，但与艾伯维Skyrizi等生物制剂（PASI 90可达80%-90%）相比差距明显。德意志银行对60名皮肤科医生的调查显示，在9种银屑病疗法中，Sotyktu的疗效排名垫底，只有Otezla更差；而Skyrizi则被50%的医生评为最佳。医生访谈同样揭示了这点：“口服药物的效果确实比Otezla好得多，但能和生物制剂竞争吗？绝对不可能。”

市场准入层面，Sotyktu更是举步维艰。由于银屑病市场被生物制剂长期统治，Sotyktu花费了很长时间才将医保覆盖率提升到约65%，且不得不支付更高的回扣比例。德意志银行的调查显示，超过六成皮肤科医生对其定价与准入情况给出负面评价。这自然极大阻碍了商业化放量。

Sotyktu的市场化表现给武田敲响了警钟，要想实现30-60亿美元的峰值销售，zasocitinib就必须实现全方位超越。对于武田来说，接下来要打的，是一场远比临床试验更复杂的商业硬仗。

硬仗才刚开始

Icotyde与zasocitinib的突破，意味着口服银屑病药正在进入一个全新的竞争阶段。但这场硬仗才刚刚开始。

对比全球银屑病领域的标杆药物Skyrizi，更能看清zasocitinib的实力边界。Skyrizi在两项核心三期试验中，16周PASI 100应答率分别达到36.8%、51.0%，PASI 90稳定维持在75%的高位，长期疗效也表现出色。

非头对头数据对比下，zasocitinib目前的16周PASI 100水平，与Skyrizi在UltIMMa-1中的36.8%基本持平，低于UltIMMa-2的51.0%。作为口服药物，这无疑是重大突破，证明TYK2口服药，在皮损完全清除这一指标上，已经摸到了顶级生物制剂的门槛。

但在PASI 90这类主流疗效指标上，Skyrizi依旧保持明显领先。武田此前公布的另一项三期数据显示，zasocitinib 16周PASI 90可达 51.9%~61.3%，整体低于Skyrizi。

依从性层面的需求，则为口服药留出了巨大空间。自免赛道的逻辑正处在一个剧变阶段。在银屑病等领域，以IL-17、IL-23为靶点的单抗（如Tremfya、Skyrizi）已将近乎完全的皮损清除率（PASI 90/100）推到天花板。单抗治疗的疗效卓越，但“打针”依然是患者长期依从性的最大阻碍。

强生此前公布的全球ENCOMPASS研究调查结果显示，银屑病会造成严重疾病负担，并强调了患者更倾向于口服治疗。调查结果表明，银屑病会造成严重的疾病负担，对患者的生活质量产生深远影响，并强调了患者更倾向于口服治疗。目前接受注射治疗的患者中，91.2%表示愿意改用疗效相当且安全性良好的新型口服治疗方法。

显然，强生是在为Icotyde“铺路”。Icotyde、zasocitinib已经在疗效层面证明了一件事，那就是口服药也能不断逼近生物制剂。对于部分依从性不佳的患者来说，一款疗效接近生物制剂，同时又是每日口服的药物，吸引力不言而喻。

只不过，一款口服药物能否在生物制剂的激烈竞争中圈杀出重围，转化为巨大的商业成功，短期疗效只是开端。口服药想要在生物制剂垄断的市场中站稳脚跟，还有多重难题待解：药物能否在52周甚至更久的周期里，持续维持PASI 100的高疗效？停药后复发风险如何控制？长期安全性是否稳定、监管标签是否存在限制？

除此之外，医保支付、渠道准入要突破Skyrizi等老牌生物制剂构建的壁垒；扭转皮肤科医生多年形成的用药习惯，引导临床端转向口服新药，同样阻力重重。

总之，武田正在闯入一场大考，一场从临床到商业、从数据到市场、从医生到患者的全方位挑战。Zasocitinib的临床成功已经写好了前半程答案，但这场大考更艰难的挑战，还在后面。

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