可恢复巨噬细胞吞噬功能！重庆大学附属肿瘤医院发文：淋巴瘤治疗新策略

6月10日，重庆大学附属肿瘤医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Tumor-derived HMGB2 induces M2-like macrophage polarization via TRIM65-mediated NLRP3 degradation to promote DLBCL progression”，本研究发现HMGB2在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中高表达，并与不良预后相关。尽管体外实验中HMGB2的敲低未表现出细胞内在效应，但在体内显著通过重塑肿瘤微环境抑制了肿瘤进展。研究人员发现了一种新机制：源自DLBCL细胞的外泌体HMGB2可上调巨噬细胞中的E3泛素连接酶三联体结构域蛋白65（TRIM65），促进NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体的泛素介导降解。该信号通路驱动巨噬细胞向M2型极化，并损害其吞噬功能。靶向这一轴线进行治疗干预可恢复巨噬细胞的吞噬能力，并与CD20免疫疗法协同作用，增强其抗肿瘤效果。

R-CHOP方案治疗DLBCL的疗效瓶颈：近四成患者复发的机制亟待阐明

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，全球每年新确诊病例约15万例，约占所有病例的30%。利妥昔单抗（RTX）联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）方案的应用显著改善了患者的预后。然而，仍有30%至40%的患者出现疾病复发或进展，凸显出重大的临床挑战。阐明该患者亚群治疗失败的机制对于开发更有效的治疗策略并提高长期生存率至关重要。

靶向HMGB2-TRIM65-NLRP3通路能够通过增强巨噬细胞的吞噬作用，从而提升CD20免疫疗法的疗效

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CD20单克隆抗体是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗的基石。其疗效部分依赖于激活巨噬细胞，介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。由于已知增强吞噬作用可改善CD20抗体的治疗效果。研究人员研究了HMGB2通路是否影响这一过程。研究人员利用数据建立了一个模型并提出假设：抑制该信号轴可能增强CD20免疫治疗的效果。实验结果支持这一假设。为评估在体内联合靶向HMGB2与CD20免疫治疗的治疗潜力，研究人员建立了皮下A20小鼠淋巴瘤模型。小鼠分别接受PBS（对照）、TA（HMGB2抑制剂）、抗小鼠CD20抗体（抗-CD20）或TA联合抗-CD20治疗。与对照组相比，单用抗-CD20治疗显著抑制了肿瘤生长，这与其已知的治疗效果一致。单独使用TA也表现出一定的抑制作用。值得注意的是，TA与anti-CD20联用进一步降低了肿瘤体积和肿瘤重量，优于任一单药治疗。肿瘤生长曲线证实，在整个观察期间，联合治疗产生了最显著的抑制效果。综上所述，这些结果表明，HMGB2-TRIM65-NLRP3轴是增强弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中CD20免疫治疗疗效的一个有前景的治疗靶点。

靶向HMGB2-TRIM65-NLRP3通路能够增强巨噬细胞的吞噬作用，这种效果与CD20免疫疗法联合使用时更为显著。

结论

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总之，本研究证实HMGB2是一种此前未被认识的、由肿瘤来源的免疫抑制调控因子，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中发挥关键作用。研究人员阐明了一条完整的分子通路。该通路直接揭示了HMGB2表达与标准治疗耐药之间的分子机制联系。重要的是，临床前干预实验表明，通过药物恢复NLRP3信号或直接抑制HMGB2，可逆转这种免疫抑制状态，并与CD20免疫治疗协同作用，有效抑制肿瘤生长。这些发现拓展了HMGB2在肿瘤生物学中的功能谱系，并揭示了HMGB2-TRIM65-NLRP3轴作为重塑肿瘤微环境、克服DLBCL治疗耐药的新颖且有前景的治疗靶点。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e015018

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