上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
杜氏肌营养不良（DMD），发病率约为 1/3500，是由 DMD 基因突变导致抗肌萎缩蛋白（dystrophin）功能缺失的一种 X 连锁隐遗传病。患者主要为男孩，通常在 2-4 岁开始出现走路摔跤等进行性肌肉无力症状，逐渐丧失行动能力，大多在 20-30 岁因心肺功能衰竭而死亡。DMD 起病隐匿、病程漫长且缺乏有效的治疗药物，给患者家庭和社会带来了沉重负担。
2026 年 6 月 10 日，北京大学魏文胜教授，昆明理工大学陈永昌教授、季维智院士及上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心王纪文教授作为共同通讯作者（郭文婷、唐慧贤、伊宗裔、张婷、袁鹏飞、王翠锦为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans 的研究论文。
该研究表明，LEAPER 2.0技术能够实现可编程的外显子跳跃，从而绕过杜氏肌营养不良（DMD）中的 DMD 基因移码突变，并恢复抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的表达。LEAPER 2.0 技术在非人灵长类动物中表现出持续的疗效，并在人类 DMD 患者中展现出早期的临床前景，这支持了 circ-arRNA 介导的 RNA 编辑作为一种可转化的 DMD 治疗策略。
2019 年，魏文胜教授团队开发了一种新型 RNA 编辑技术——LEAPER（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing of RNA），与基于 CRISPR 的 DNA 或者 RNA 编辑技术不同，LEAPER 仅需要在细胞中表达设计的可招募 ADAR 的 RNA（ADAR-recruiting RNA，arRNA），即可招募细胞中内源性腺苷脱氨酶 ADAR，实现靶向目标 RNA 中腺嘌呤到肌苷（A-to-I）编辑，而核糖体在翻译时会将 I 读为 G，从而实现了功能上的 A-to-G 编辑。
2022 年，魏文胜教授团队进一步开发了LEAPER 2.0，通过设计可招募 ADAR 的环形 RNA（circular ARAR-recruiting RNA，circ-arRNA），实现 RNA 编辑效率大幅提升，并显著降低了脱靶效应，提高了编辑精准度。
在这项最新研究中，研究团队将LEAPER 2.0技术用于外显子跳跃，从而治疗杜氏肌营养不良（DMD）。通过作用于关键 mRNA 剪接元件，circ-arRNA 通过 ADAR 依赖和 ADAR 非依赖机制绕过移码的 DMD 基因突变并恢复抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的表达。
在携带热点突变的非人灵长类动物 DMD 模型中，单次给药实现了持久的抗肌萎缩蛋白恢复，并在至少 1.5 年内维持了运动功能的改善，且未引发抗肌萎缩蛋白免疫反应。
研究团队进一步开展了一项首次人体（first-in-human）研究中，单次腺相关病毒（AAV）递送的 circ-arRNA 在三名人类 DMD 患者中产生了安全的、剂量依赖的外显子跳跃，并产生了可检测到的运动和心肺功能改善。
该研究的亮点：
LEAPER 2.0 利用 circ-arRNA 通过内源性 ADAR 驱动外显子跳跃；
circ-arRNA 通过依赖 ADAR 和不依赖 ADAR 的机制恢复抗肌萎缩蛋白蛋白；
单次给药可在不引发抗肌萎缩蛋白免疫反应的情况下，为非人灵长类 DMD 带来持益处；
首次人体试验显示安全、剂量依赖性的外显子跳跃，并伴有早期功能改善。
总的来说，该研究在非人灵长类动物 DMD 模型、人类 DMD 患者来源的心肌细胞以及人类 DMD 患者中均观察到一致的抗肌萎缩蛋白恢复，这突显了 circ-arRNA 介导的外显子跳跃作为 DMD 治疗策略的转化潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00589-1
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