上海
北京时间6月10日23时，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）在线发表了一项来自上海科技大学生命科学与技术学院仓勇课题组与其衍生企业达歌生物的合作研究。团队首次成功开发出靶向RNA结合蛋白HuR的分子胶降解剂，让这个曾被判为“不可成药”的靶点变得可治；同时发现，BRAF基因突变恰好是这类药物的“导航信标”，为复发难治的BRAF突变结直肠癌带来了全新的精准治疗思路。
分子胶诱导泛素连接酶CRBN招募并降解HuR，调控BRAF RNA剪接的结构模式图
结直肠癌是全球第二大癌症死因。仅在我国，每年新发病例就超过51万，死亡约24万。其中大约10%的患者携带BRAF功能获得性突变，而这类突变里八成以上是BRAF V600E——公认的“坏小子”。
仓勇表示，这类患者整体预后很差。常规的BRAF抑制剂（如恩考芬尼）容易让癌细胞启动“逃生通路”——MAPK信号被重新激活，导致肿瘤耐药与治疗失败。即使联合EGFR抑制剂，生存获益仍然有限。临床上急需全新的治疗逻辑。
HuR是一种RNA结合蛋白，平时负责“照顾”很多促进癌细胞生长、侵袭、耐药的基因。过去十几年，科学家试过小分子抑制剂、RNA干扰等各种手段想干掉HuR，但始终没成功——它表面光滑、缺乏经典药物结合口袋，被归入“不可成药”靶点。
这项研究换了一个思路：不直接攻击HuR，而是把它“标记”为垃圾。他们利用一种叫“分子胶”的技术。简单说，这种小分子像双面胶——一面粘住HuR，另一面粘住细胞内的E3泛素连接酶CRBN。后者是细胞自带的“垃圾标签机”，一旦被拉近，就会给HuR贴上“降解”标签，最终被蛋白酶体粉碎、回收。
结果令人惊喜！当HuR被降解后，癌基因BRAF的pre-mRNA剪接过程出现异常——就像装配线上的零件顺序被打乱，最终BRAF蛋白产量大幅下降；更妙的是，HuR降解同时还会降低EGFR的表达，切断了癌细胞重新激活MAPK信号的后路。打比方说，它一石二鸟，既拆了发动机，又断了备用电源。
研究团队还通过无偏CRISPR筛选发现，HuR降解剂与EGFR抑制剂、BRAF抑制剂或MEK抑制剂联用，能产生显著的协同效应。在患者来源的肿瘤异种移植模型（PDX）中，这种联合疗法显著抑制了BRAF突变结直肠癌的生长——对那些反复耐药、无药可用的患者来说，这无疑是一个新希望。
HuR分子胶降解剂调控BRAF可变剪接从而下调BRAF蛋白，并与BRAF、EGFR或者MEK抑制剂协同作用的机制示意图
新民晚报记者获悉，基于这项发现，达歌生物开发出全球首款靶向HuR的分子胶药物——DEG6498。目前，该药物的新药临床试验申请已先后获得美国FDA和中国NMPA批准，正在开展临床Ⅰ期试验，评估其在实体瘤（包括BRAF突变结直肠癌）患者中的安全性和初步疗效。
原标题：《科学家用“垃圾标签机”驯服“不可成药”的蛋白，为耐药肠癌患者带来新希望》
栏目编辑：马丹 题图来源：东方IC 图片来源：采访对象供图
来源：作者：新民晚报 郜阳
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