学科前沿 | 北京大学刘涛/王永、李中军/李忠堂团队联合报道化学掩蔽策略靶向肿瘤去唾液酸化

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（来源：药学进展）

北京大学刘涛/王永、李中军/李忠堂团队联合报道化学掩蔽策略靶向肿瘤去唾液酸化，增强抗肿瘤免疫PPS

免疫检查点抑制剂（ICIs）极大推动了肿瘤免疫治疗的发展，但仍面临响应率有限和免疫相关不良反应（irAE）等问题制约临床应用。尤其是PD-L1等靶点在正常组织中也有表达，容易导致“on-target off-tumor”毒性。另外，肿瘤细胞表面的高唾液酸化糖萼作为“物理屏障”也能通过Sialoglycan/Siglec轴抑制免疫细胞的功能，形成重要的“糖免疫检查点”。因此，如何在增强抗肿瘤免疫的同时，降低“on-target off-tumor”毒性，是发展下一代免疫治疗策略的关键问题之一。

针对该临床难题，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室刘涛教授/王永副研究员、李中军教授/李忠堂副研究员等团队联合在Angewandte Chemie International Edition 发表题为“Chemically Masked aPD-L1-Sialidase Conjugate for Tumor-Specific Desialylation and Immunotherapy”的研究论文。该研究开发了一种化学掩蔽型抗PD-L1纳米抗体-唾液酸酶偶联物（CAPS），通过基因密码子扩展、点击化学与AIphafold辅助结构预测，将可响应断裂的掩蔽基团定点偶联到纳米抗体的抗原结合面，实现了一箭三雕式的肿瘤微环境响应调控，为增强抗肿瘤免疫疗效和安全性提供了新的方案。

研究内容

1.双功能糖免疫检查点抑制剂APS的构建与疗效评估

研究团队首先构建了抗PD-L1纳米抗体-唾液酸酶融合蛋白APS，可同时阻断PD-1/PD-L1和Sialoglycan/Siglec信号通路。体内外实验表明，APS能增强肿瘤细胞去唾液酸化，促进NK细胞和T细胞介导的肿瘤杀伤，并在MC38小鼠结直肠癌模型中表现出增强的协同抗肿瘤效果，但同时也表现出更强的毒性（例如降低小鼠体重及肺部炎症毒性等），这可能归因于on-target off-tumor desialylation，因此需要进一步优化靶向性，降低on-target off-tumor 毒性。

2.化学掩蔽型CAPS的设计：实现肿瘤微环境响应性激活

为提高安全性和肿瘤特异性，研究团队利用AIphafold辅助结构预测筛选位点，通过基因密码子扩展和点击化学，在APS的抗PD-L1纳米抗体区域位点特异性偶联可切割的PEG20K掩蔽基团构建CAPS。其中，APS中的唾液酸酶domain本身无细胞结合能力，PD-L1纳米抗体domain赋予APS靶向性去唾液酸化能力。在正常组织中，PEG掩蔽降低CAPS的亲和力的同时，也降低去唾液酸化活性。进入肿瘤微环境后，肿瘤高表达的基质金属蛋白酶（MMP2）切除并释放掩蔽基团，使其恢复亲和力与去唾液酸化活性，同时也恢复了肿瘤组织穿透性，实现了“一箭三雕”式肿瘤微环境响应调控。

3. 化学掩蔽策略改善药代、增强靶向与疗效、提高安全性

与未掩蔽的APS相比，CAPS的血清半衰期延长了140多倍。将APS与CAPS用Cy5标记后尾静脉注射，活体成像显示，CAPS在肿瘤部位的蓄积半衰期延长了9.3倍。

在MC38肿瘤模型中，CAPS表现出更优的抗肿瘤效果，瘤内的IFN-γ含量更高，也提示更强的抗肿瘤免疫。与APS相比，CAPS可降低血清炎症细胞因子IL-6的水平，肺部组织炎症表型也大大减轻，显示出更好的治疗安全性。

4.CAPS重塑免疫微环境，增强抗肿瘤免疫

流式分析瘤内免疫细胞表明，CAPS可增强肿瘤内CD8⁺T细胞浸润，降低耗竭型PD-1⁺TIM-3⁺CD8⁺T细胞比例，并促进巨噬细胞向M1型重塑、减少M2型免疫抑制性巨噬细胞，从而增强抗肿瘤免疫。

5.总结

该研究开发了一种化学掩蔽型糖免疫检查点抑制剂CAPS，能同时阻断PD-1/PD-L1轴、Sialoglycan/Siglec轴，打破肿瘤糖萼的“物理屏障”，并通过肿瘤微环境响应性去掩蔽，实现肿瘤局部激活。该策略既能提高抗肿瘤免疫疗效，又能降低系统性毒性，为开发更安全、更精准的下一代肿瘤免疫治疗药物提供了新的策略和技术平台。

北京大学药学院刘涛教授、李中军教授、王永副研究员、李忠堂副研究员为该研究论文的共同通讯作者。北京大学药学院2020级博士研究生曾杰（已毕业）为论文的第一作者，石河子大学2023级硕士研究生韩思怡（北京大学药学院联培生）为论文的共同第一作者。团队成员王昕博士、谭琳致博士、潘馨慧副教授、曹宝山教授为该研究做出了重要贡献。该研究得到了中国国家重点研发计划、国家自然科学基金以、北京市自然科学基金、临港实验室基金的大力支持。

论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.8361803

美编排版：杨书惠

文章审核：周碧远 杨书惠 罗琪

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