一张一弛治肝病，上海科学家“脉冲式激活”成果登上《自然》

胆管炎、脂肪性肝炎等慢性肝病，常常不是突然发生，而是在胆汁酸代谢失衡中一点点损伤肝脏。

北京时间2026年6月10日晚，国际学术期刊《自然》在线发表中国科学院上海药物研究所研究员徐华强团队与研究员李佳团队合作成果。研究团队 从人体生理节律出发，提出“药物设计第一性原理”，通过脉冲式激活模拟内源性胆汁酸的生理性动态波动，研发出脉冲式FXR激动剂Linafexor（CS0159）。这款候选药物已完成II期临床研究，并启动III期临床研究，为原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎等胆汁酸相关肝病提供了新希望。

做药近30年，徐华强觉得，这可能是自己目前为止最满意的一项工作。他说，生物医药看似已有许多积累，“但我们仍然处于生物医学的石器时代”。人类已经破译基因组序列，但生命活动如何被时空调控，仍有大量未知。新药研发的低成功率，也常常来自这些看不清的“黑箱”。

Part.1

顺着生理“节律”做药

要理解这项研究，先要回到胆汁酸本身。它像人体内的天然去垢剂，帮助肠道吸收脂质和营养。吃饭后，胆汁酸被释放出来，完成消化任务；空腹时，它又迅速回落。负责感知胆汁酸变化的FXR，可以理解为胆汁酸代谢的一个“总开关”。

过去20多年里，全球不少药企都曾开发FXR激动剂。传统思路往往追求药物在体内停留更久，以便持续发挥作用。徐华强用香水作比喻：香水刚放到鼻子前，人会觉得很香；闻久了，嗅觉就会变迟钝。受体面对长期刺激，也可能产生类似的脱敏反应。对于胆汁酸代谢而言，如果药物把FXR这个开关长时间按住，原本有涨有落的节律就会被打乱，安全性和有效性都可能受到影响。

徐华强团队和李佳团队提出了药物设计“第一性原理”：健康是一种动态稳态，疾病打破稳态，理想药物应帮助身体恢复生理规律。李佳把这个思路概括为“道法自然”。他说，“第一性原理实验的核心内容就是道法自然，生理是维持我们健康的核心，治疗就应该从病理状态回归到生理状态。”

沿着这一思路，团队设计了“快进快出”的Linafexor。它进入体内后短暂激活FXR，随后迅速清除。徐华强还用了一个菜地浇水的比方：干旱的菜地需要水，开关打开后，水流进去完成灌溉；水够了，开关就要关上。水一直流，菜地反而会被淹坏。Linafexor的脉冲式设计，正是希望让药物按照身体节律发挥作用。

Part.2

强效精准的“钥匙”

一个新理念要变成候选药物，还需要扎实的基础研究支撑。FXR这个“锁孔”长什么样？药物分子能不能嵌进去？结合是否稳定？这些问题都要在实验中回答。

徐华强团队长期从事结构生物学研究，已解析大量受体结构。结构研究像给药物分子和靶点蛋白拍下一张原子级“合影”，让研究人员看清分子如何进入受体口袋，又如何与靶点结合。Linafexor正是在这些积累上被设计出来的。研究显示，它具有较强的FXR激活活性。团队还解析了它与FXR结合的晶体结构，从分子层面解释了它为何能够精准结合。

从实验室走向药物开发，也需要有人继续接棒。Linafexor由上海药物所与美国温安洛研究院以独占许可方式转化至凯思凯迪，进入后续研发。徐华强说：“新药开发投入大、周期长，许多实验室里的好分子，往往卡在临床开发这些环节。”没有市场化资本和专业团队接上去，分子可能就停在论文里。

上海给了项目继续向前的条件。国资和科创力量参与后，带动社会资本跟进，让这个高风险、长周期项目有机会继续推进。也正因为有了后续开发的支撑，Linafexor不只停留在结构图和动物实验中，而是一步步走向更系统的验证。李佳也提到，这项工作是学术界和企业界共同合作，把原始创新持续推向更深度研发的一次实践。

Part.3

离患者更进一步

有了分子，还要看它能否在真实生命系统中保持同样的节奏。Linafexor的特点，是半衰期短，发挥作用后较快清除。研究显示，它在多种动物疾病模型中，给药后主要分布在肝脏、小肠和胃等胆汁酸代谢相关部位，半衰期均不到 1 小时，24小时内基本清除。

为了确认“快进快出”是否真的重要，团队做了一个很直接的对照：同一个Linafexor分子，只改变给药方式。按照脉冲式节律给药时，药物表现出较好的安全性和有效性；如果改成持续刺激，动物会出现严重全身毒性。这个结果让“节律”不再只是一个设计理念。它说明，一款药不只要“有力”，也要“有分寸”。药物打开开关是为了调节，及时让身体回到自身节奏，同样重要。

这种节奏随后也在人体研究中得到呼应。Linafexor口服后快速吸收、快速清除，反映FXR激活和胆汁酸合成变化的相关指标，在短时间内发生变化，又在24小时内逐步回到基线。

目前，Linafexor已在PBC和MASH等方向完成II期研究并取得积极结果，显示了明确的疗效和安全性。针对PBC的III期注册临床研究已在国内启动，美国PBC III期临床研究正在筹备中。该药还获得美国FDA授予的PBC适应症突破性疗法认定和孤儿药资格。

近十年的研究走到今天，意义已经不止于一篇论文。李佳提到，团队“十年磨一剑”，终于把这款候选药物推进到三期临床。“只有方向对了，越努力才会离目标越近。”徐华强说。目前，Linafexor仍需更大规模研究继续验证。对胆汁酸相关肝病患者来说，它尚未抵达终点，却已经让一种新的药物设计思路离真实治疗更近了一步。

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作者：蓝悦

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