可预测淋巴结转移预后！广东省人民医院发文：乳腺癌候选生物标志物和治疗靶点

6月9日，广东省人民医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Single-cell profiling reveals peripheral blood immune landscape remodelling in breast cancer lymph node metastasis”，本研究发现淋巴结转移与全身免疫重塑相关，可富集免疫抑制性中性粒细胞及T和NK细胞，并激活LGALS9-HAVCR2信号通路。这些发现揭示了与淋巴结转移状态相关的免疫特征，并确定了有待进一步验证的候选生物标志物和治疗靶点。

乳腺癌腋窝淋巴结转移的临床意义与预后价值

01

乳腺癌（BC）是女性中全球疾病负担最重的肿瘤，而转移则是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。腋窝淋巴结（LNs）是癌细胞最常见的转移部位，其转移状态通过影响分期、治疗决策和生存率，成为乳腺癌患者重要的预后因素之一。

Pos组外周血免疫细胞中存在的LGALS9‒HAVCR2免疫检查点相互作用

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鉴于转移性患者外周血中存在耗竭和免疫抑制的微环境，研究人员推测某些免疫检查点相互作用可能被上调。通过对外周血髓系细胞（MPs）的转录组分析，鉴定了经典单核细胞、中间单核细胞、非经典单核细胞以及常规树突状细胞2型（cDC2）。研究人员重点关注了免疫检查点相互作用，发现无论作为配体还是受体，在所有MPs亚群中，Pos组均表现出更多的LGALS9-HAVCR2相互作用对，并且在MPs的亚群中，LGALS9和HAVCR2基因的表达水平更高。除了MPs之外，研究人员还进一步探究该LGALS9-HAVCR2相互作用对是否也存在于Pos组的其他免疫细胞之间。细胞间相互作用分析显示，在阳性组中，仅当中性粒细胞_RSAD2作为配体时，才会与MPs亚群及上述T和NK细胞富集LGALS9-HAVCR2信号通路。细胞间相互作用进一步分析表明，只有当CD8_STMN1、NKT_GNLY、NK_CD160和NK_KLRC1作为受体时，才能与中性粒细胞_RSAD2及MPs亚群发生LGALS9-HAVCR2相互作用。研究人员推测，具有ISG特征的中性粒细胞（NISG）可能在阳性乳腺癌患者的外周血环境中分泌LGALS9，并与其它免疫细胞结合。研究人员通过过表达（OE-LGALS9）或siRNA介导的敲低（siLGALS9）调控HL-60来源的中性粒细胞样细胞中的LGALS9表达，分别设置对照组，建立了相应模型。之后，利用PBMC实验首先验证了T细胞的扩增与纯化效果，并证实来自Pos组的活化T细胞相比Neg组确实表现出更高的耗竭受体HAVCR2的基础蛋白表达水平。最后，研究人员进行了共培养实验，以直接验证单细胞数据中观察到的LGALS9-HAVCR2相互作用的功能后果。上述结果提示，在阳性组中，NISG可能作为LGALS9-HAVCR2通路的起始点，促使LGALS9分泌并结合到单核细胞前体（MPs）及T和NK细胞表面的HAVCR2上，将原本具有杀伤肿瘤细胞能力的免疫细胞转变为功能耗竭、失去效应功能的状态，从而形成免疫抑制微环境，使肿瘤细胞得以逃逸并发生转移。

LGALS9和HAVCR2在中性粒细胞-单核吞噬细胞MP-T和NK轴中富集

结论

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本研究鉴定了促转移和抗转移的亚群，并追踪了形成免疫抑制微环境的关键靶点。本研究有助于更全面地理解淋巴结转移性乳腺癌患者的系统性免疫重塑过程，并识别出潜在的免疫特征标志物，这些标志物在更大队列中经前瞻性验证后有望成为生物标志物。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70686

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