《Carbohydr. Polym.》广州医大陈寅等人：由氧化右旋糖酐和溶酶形成的可注射动态水凝胶，用于子宫内膜修复

【研究背景】

子宫内膜损伤是诱发女性不孕的重要病因，现有临床方案存在多重局限：雌激素替代疗法伴随静脉血栓与激素依赖性肿瘤风险，抗生素仅适用于感染性损伤且易加剧耐药问题，宫腔镜下粘连分离术常因基底膜受损导致宫腔粘连复发，透明质酸类物理屏障则疗效有限并可能诱发慢性炎症。尽管可注射水凝胶因类细胞外基质特性被视为子宫内膜再生的理想载体，但传统体系依赖紫外光交联，操作受限且存在致突变风险、合成聚合物降解缓慢并释放细胞毒性产物、普遍缺乏抗感染与免疫调控等固有生物活性，严重限制了临床转化。针对上述痛点，本研究聚焦于两种天然生物大分子的协同优势：溶菌酶作为内源性抗菌蛋白可广谱裂解细菌细胞壁且不易诱导耐药，右旋糖酐作为多糖支架兼具促细胞增殖与抗炎特性，但二者单独应用时均易被体内快速清除。因此，构建基于二者动态交联的可注射水凝胶，实现微创原位驻留与生物活性组分的持续释放，有望突破现有治疗的瓶颈，为子宫内膜修复提供安全高效的策略。

【研究思路】

本研究采用天然大分子动态共价交联的设计逻辑，通过高碘酸钠氧化右旋糖酐引入醛基，制备具有可调氧化度的氧化右旋糖酐，利用其醛基与溶菌酶氨基的希夫碱反应，构建无需外界刺激、可在体温下自发交联的可注射动态水凝胶。通过调控氧化度、组分比例与固含量，系统优化水凝胶的流变学性能如凝胶时间、力学强度、线性黏弹区、溶胀降解行为与溶菌酶释放动力学，筛选出兼具适宜刚度、良好生物相容性与高效抗菌活性的最优配方；随后从抗菌、抗炎、促修复三重功能出发，体外验证水凝胶对革兰阳性/阴性菌的杀伤效应、对巨噬细胞M1向M2表型极化的调控作用及抗炎相关通路的影响；最终通过大鼠皮下植入评估生物安全性与降解特性，并结合乙醇诱导的子宫内膜损伤模型，从宏观形态、组织学结构如内膜厚度、腺体再生、胶原沉积、纤维化标志物（α-SMA）、炎症微环境（TNF-α/IL-6/IL-10）与血管生成（CD31/VEGF）多维度，证实动态水凝胶通过“物理屏障隔离+活性组分缓释”协同促进子宫内膜功能性再生的治疗机制，为临床转化提供实验依据。

图1可注射动态水凝胶的示意图

【研究结果】

1.材料与凝胶性能：通过NaIO₄比例调控dextran氧化度，成功制备D(26)、D(44)、D(72)、D(87)。FTIR出现醛相关特征、¹HNMR、XPS等支持结构转变。氧化dextran+lysozyme可实现体温下自交联：流变学显示数分钟内G′/G″交叉，标志由可注射液体转变为固体。之后模量上升并在较长时间达到较为稳定的网络。15wt%被选为兼顾成胶、强度与线性区等综合性能的固含量。动态亚胺键带来自愈合，同时网络在生理液中会水解，表现为先溶胀后随组分释放网络解离而出现质量变化，残留固体随配比不同而差异明显。lysozyme释放为快相+慢相，可通过OD与配比调控累积释放量。

2抗菌性能 ：对S. aureus和E. coli均有显著杀伤，其中D(72)/L_2/8效果最优，S. aureus存活率约9.7%，E. coli 约22.5%，总体优于或与20μg/mL青霉素相当。机制层面：溶菌酶通过水解肽聚糖+阳离子域破坏膜电位形成孔道，发挥杀菌作用；E. coli因外膜保护，敏感性低于S. aureus。结构-活性关系：过高溶菌酶负载导致分子聚集，反而降低有效抗菌。

3. 生物相容性：多数细胞活性高，但过高二醛含量可能带来细胞毒性；D(72)/L_2/8 在抗菌、细胞相容性、模量接近子宫内膜之间取得较好平衡，且溶血率很低（<2%），支持宫腔应用的安全性预期。

4.免疫调节：LPS可诱导RAW264.7向M1倾斜（CD86↑/促炎因子↑）；加入优化水凝胶后，趋势转为更偏M2（CD206↑/IL-10↑/TNF-α、IL-1β↓），转录组/通路富集也提示炎症相关信号被抑制，同时VEGF等提示有利修复的微环境（促血管方向）

5.体内安全性结果：大鼠皮下植入局部反应轻，仅有短暂、轻度炎症，无坏死、严重粘连或脓肿形成。15天内基本被吸收，无明显长期异物残留；心、肝、脾、肺、肾 H&E切片未见明显病理改变。溶血率低、细胞相容性好、皮下无明显慢性炎症，结合天然来源材料的生物相容性优势，支持其在宫腔内的短期安全性轮廓。

6.子宫内膜修复治疗效果：乙醇损伤模型中模型组表现为充血、内膜萎缩、纤维化重、胶原沉积多、α-SMA肌成纤维增多、炎症状态强（TNF-α/IL-6等偏高，IL-10偏低）、血管指标偏弱。水凝胶组（D(72)/L_2/8）宏观更接近正常；组织学上内膜层恢复更好、腺体更丰富；Masson显示纤维化面积比（FAR）下降；α-SMA减少；炎症向抗炎偏移（IL-10↑，TNF-α/IL-6↓）；CD31/VEGF增强提示血管生成改善；而单用lysozyme或单用氧化dextran因缺乏网络驻留，效果不持久。

图2右旋糖酐的氧化和表征

图3动态自交联水凝胶的制备与表征

图4水凝胶的抗菌性能

图5最佳水凝胶的抗炎

图6水凝胶对子宫内膜修复的治疗效果

【参考文献】

Lu, Yongping, Yue Yu, Qinjiao Pang, Xiao Wang, Haiying Lu, Zheng Zeng, Yaxin Song, Xiaoqing Feng, Jianshu Li, Weiqi Kang and Yin Chen. “Injectable dynamic hydrogel formed with oxidized dextran and lysozyme for endometrial repair.”Carbohydrate polymers 377 (2026): 124887 .

【全文链接】

https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2026.124887