Adv Sci | 张齐雄/李姗姗团队开发新型仿生纳米衰老疗法，实现动脉粥样硬化的有效逆转

心血管疾病是全球范围内导致死亡的首要原因，其占比已超过癌症，而动脉粥样硬化（AS）正是绝大多数心血管疾病的共同病理基础。一旦动脉内的易损斑块发生破裂，就会瞬间引发心肌梗死、脑卒中等致命或致残性的严重事件。

长期以来，动脉粥样硬化的治疗始终面临着一个难以突破的瓶颈：现有的降脂、抗炎药物大多只能延缓斑块的进展，却无法实现已形成斑块的有效逆转；手术干预虽然能暂时疏通血管，却无法解决疾病的根源，患者往往需要反复治疗，且长期用药带来的毒副作用也始终困扰着临床。近年来，随着衰老细胞研究的深入，发现动脉斑块中大量积累的 “僵尸细胞”——衰老泡沫细胞，正是导致斑块难以逆转的核心元凶。这些细胞不仅自身停止增殖、无法被正常清除，还会持续分泌大量炎症因子，不断招募新的免疫细胞，形成 “新生衰老细胞 - 炎症 - 更多衰老细胞” 的恶性循环，让斑块持续进展、难以消退。

针对这一病理机制，四川省人民医院张齐雄与西南民族大学李姗姗联合团队提出了一种全新的 “双管齐下” 的治疗策略：一边阻断新的衰老细胞生成，一边清除已经存在的衰老细胞，以此打破恶性循环，实现AS的有效逆转。相关研究成果近日发表于国际期刊Advanced Science上，题为Pathological Mechanism-Inspired Biomimetic Nano-Senotherapyfor Reversing Experimental Atherosclerosis inApoE-/-Mice。

研究团队首先将目光聚焦在了两个关键的病理靶点上：一是从源头阻断衰老细胞新生。在动脉斑块中，中性粒细胞释放的髓过氧化物酶（MPO）是催化低密度脂蛋白氧化生成 ox-LDL 的核心酶，而 ox-LDL 正是诱导巨噬细胞转化为衰老泡沫细胞的元凶。为此，团队选择了高效的MPO抑制性三肽 Lys-Tyr-Cys（KYC），它可以有效抑制MPO的活性，从源头上减少ox-LDL的生成，阻止新的衰老细胞产生；二是精准清除已有衰老细胞。针对已经存在的衰老泡沫细胞，团队选择了经典的衰老清除分子Navitoclax（Nav），它可以特异性抑制衰老细胞中高表达的抗凋亡蛋白Bcl-2，让这些 “僵尸细胞”重新恢复凋亡能力，从而被机体清除。

为了让这两种药物能够精准、协同地在斑块部位发挥作用，团队进一步对药物进行了改造：首先将KYC修饰成具有活性氧响应性的二聚体前药K2A，这种前药可以和疏水的Nav通过分子间作用力自组装成纳米颗粒N@K2A，实现两种药物的共递送。进一步，团队从AS小鼠骨髓中性粒细胞提取了细胞膜，将其包裹在纳米颗粒的表面，得到了最终的仿生纳米药物N@K2A@NEM。它可以像中性粒细胞一样，主动趋化、靶向到炎症的动脉斑块部位，大大提高了药物在病灶的富集效率，同时减少了在正常器官的非特异性分布，降低了毒副作用。当N@K2A@NEM通过血液循环富集到斑块部位后，病灶处高浓度的活性氧会迅速切断前药的连接键，同步释放出 KYC 和 Nav 两种药物。

研究团队开展了一系列的体外与体内实验。在细胞实验中，研究人员发现，N@K2A可以将MPO诱导的泡沫细胞生成比例从48.21%降低到9.13%，同时将衰老细胞的比例从32.56%降低到9.00%，几乎恢复到正常细胞的水平。同时，它还能选择性地清除已经形成的衰老泡沫细胞，而对正常细胞几乎没有毒性，展现出了极佳的选择性。在动物体内的靶向性验证中，结果更是令人惊喜：包被了中性粒细胞膜的N@K2A@NEM，在主动脉斑块部位的累积量是普通纳米颗粒的4.13倍，而在心脏、肝脏、肾脏等正常器官的累积量却只有普通纳米颗粒的17%-33%。这意味着药物可以更精准地作用于病灶，同时大大减少了Navitoclax会引发的血小板减少副作用。在 ApoE⁻/⁻动脉粥样硬化小鼠模型中，经过6周的治疗，N@K2A@NEM 组的小鼠主动脉斑块面积从对照组的39.48% 大幅降低到了8.23%。不仅如此，斑块中的衰老细胞标记物SA-β-gal阳性面积也从69.19%降低到了19.13%，p16、p21、CD9 等多种衰老标记物都显著下降，证明斑块中的衰老细胞被有效清除。与此同时，治疗还大幅改善了斑块的稳定性：坏死核心面积减少了近60%，胶原沉积、平滑肌细胞增殖都显著降低，而和斑块破裂风险密切相关的MMP-9也降低了近70%。这意味着斑块不仅缩小了，还变得更加稳定，再也不容易破裂引发心梗、中风等严重事件。更重要的是，研究人员发现，治疗后的斑块面积甚至比治疗前（13周时）还要小，这意味着这一疗法真正实现了动脉粥样硬化的逆转，而不仅仅是延缓进展。

这项研究提出了一种基于病理机制的仿生纳米衰老疗法，通过“阻断衰老细胞新生 + 清除已有衰老细胞”的双功能策略，结合中性粒细胞膜的仿生靶向技术，成功实现了对AS的有效逆转。与传统降脂、抗炎疗法相比，这一策略直接针对斑块难以逆转的核心根源 —— 衰老细胞的积累，为动脉粥样硬化的临床治疗提供了全新的方向。同时，这一策略也为其他衰老相关疾病的治疗提供了重要的参考思路。

本文通讯作者为电子科技大学附属四川省人民医院的张齐雄副研究员与西南民族大学的李姗姗教授，西南民族大学硕士研究生田玉寒为第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.75850

制版人：十一

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