上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
过去四十年间，乳腺癌的发病率急剧上升。目前，以蒽环类和紫杉醇为基础的化疗仍是乳腺癌临床治疗的基石。然而，乳腺癌细胞通过多种分子生物学机制产生耐药性，最终导致复发和转移，晚期乳腺癌患者的五年生存率不足 30%。
尽管免疫治疗为现代乳腺癌治疗带来了革命性进展，但由于乳腺肿瘤微环境（TME）具有“冷肿瘤”特性，即免疫原性低且存在免疫抑制，仅有少数实体瘤患者能从临床免疫检查点阻断（ICB）治疗中获益。因此，针对乳腺癌的化疗耐药性和免疫抑制性肿瘤微环境的“战斗”仍需持续进行。
2026 年 6 月 4 日，苏州大学功能纳米与软物质研究院程亮教授团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：STAT3 interference-driven nanomodulators reverse lipid metabolism-associated chemoresistance and potentiate metalloimmunotherapy in breast cancer 的研究论文。
该研究开发了一种可激活的纳米平台——NiS@ALB，用于联合递送 Ni²⁺ 和 H₂S，以启动金属免疫治疗并调控 STAT3 信号通路介导的脂质代谢，从而协同增强乳腺癌对化疗的敏感性和免疫原性。该平台与化疗及 αPD-1 联合使用，可诱导强烈的全身性免疫反应，并抑制乳腺肿瘤的进展和转移。
临床证据表明，STAT3的持续激活以及脂质代谢的改变与乳腺癌患者的病理进展相关，并导致对化疗产生耐药性。
在这项最新研究中，研究团队发现，内源性气体信号分子硫化氢（H₂S）通过抑制 STAT3 信号通路介导的脂质代谢，使乳腺癌对化疗药物阿霉素（DOX）更敏感，并增强肿瘤的免疫原性。
为实现 H₂S 的可控释放，研究团队精心设计了一种基于过渡金属硫化物的生物活性纳米平台，整合了“巯基-多硫化物”激活的 H₂S 释放机制和金属免疫治疗功能，其中选择镍离子（Ni²⁺）是因为其诱导细胞焦亡及类似免疫佐剂的作用潜力。该纳米颗粒在细胞内摄取后，由白蛋白（ALB）矿化形成硫化镍纳米颗粒（NiS@ALB），并响应细胞内谷胱甘肽（GSH）的裂解，释放 Ni²⁺ 和 H₂S，与化疗协同作用，启动全身性免疫应答，提高对免疫检查点阻断（ICB）的敏感性。进一步联合 αPD-1 治疗，显著增强了 T 细胞浸润，有效抑制原发性和转移性肿瘤的进展。
该研究的核心发现：
H₂S可增强乳腺癌的化学敏感性和免疫原性；
Ni²⁺ 诱导肿瘤细胞发生焦亡并启动金属免疫治疗；
NiS@ALB 与化疗协同作用，激活全身性免疫反应；
与 αPD-1 联合使用可抑制原发肿瘤并消除远处转移。
总的来说，该研究揭示了生物活性气体递送剂和营养金属离子在逆转乳腺癌化疗耐药性和低免疫原性双重困境方面的潜力，从而提供了一种纳米增敏策略，可与多种临床治疗手段协同作用。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00522-2
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