Kidney International | 崔心刚/王颖/沈海波团队揭示感觉神经调控巨噬细胞减轻肾缺血再灌注损伤的新机制

缺血-再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤是围术期急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的重要原因，并影响肾脏的长期修复结局。既往对于AKI的研究长期聚焦于肾小管上皮损伤和免疫细胞介导的炎症，然而在这一经典的研究框架中，肾脏内源性的神经调控机制长期被忽视。

近年来的研究表明，神经系统在器官稳态中的作用不仅仅是感知信号，特别是感觉神经，不仅能够感知损伤和炎症刺激，还可以主动释放神经肽，参与局部调控【1】。在皮肤、肺以及肠道等器官中，伤害感受神经已经被证明可以通过释放神经肽，调控免疫细胞的功能，并影响组织修复过程【2】。因此，神经-免疫-上皮互作正在成为理解组织损伤与修复的重要新视角。

类似于其他器官，肾脏具有丰富的神经支配，包括交感神经和感觉神经。其中TRPV1+ 的伤害感受神经是重要的感觉传入组成部分【3】。目前对于肾脏已有的研究主要集中在交感神经对炎症反应的调控作用，而对于感觉神经，尤其是其在肾脏局部免疫和修复中的调控作用，仍缺乏系统认知。

近日，上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科崔心刚团队联合上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王颖团队在Kidney International杂志发表题为Nociceptive sensory nerves induce an IL4Rαhianti-inflammatory macrophage subset that protects against kidney ischemia-reperfusion injury的研究论文。该研究发现，肾缺血再灌注损伤可激活肾脏支配的TRPV1+伤害感觉神经，并诱导其释放神经肽CGRP，CGRP进一步作用于巨噬细胞表面的RAMP1/CALCRL受体复合物，通过cAMP-PKA-CREB信号轴诱导IL4Rαhi抗炎/促修复巨噬细胞群形成，从而减轻肾脏损伤并促进修复。该研究揭示了一条TRPV1+感觉神经-CGRP-巨噬细胞神经免疫调控轴，为AKI的修复干预提供了新的潜在方向。

研究团队首先利用 Trpv1-Cre; Rosa26-tdTomato 报告小鼠，结合 FDISCO 组织透明化和三维成像技术，对肾脏中 TRPV1+ 感觉神经进行可视化分析。结果显示，TRPV1+ 神经纤维不仅分布于肾盂，也广泛延伸至肾髓质和肾皮质。进一步逆行示踪结果表明，多数肾脏支配感觉神经来源于 T8-L2 背根神经节（DRGs）。在肾 I/R 损伤后，这些肾脏支配的 TRPV1+ 神经元被显著激活，并伴随 CGRP 水平升高。

为了明确 TRPV1+ 感觉神经的功能，研究人员采用化学消融和遗传学消融等方式去除 TRPV1+ 神经。结果显示，感觉神经消融会导致 I/R 损伤后肾组织修复延迟，并表现出更严重的肾功能损害和组织损伤；相反，化学遗传学激活 TRPV1+ DRG 神经元则能够明显减轻肾损伤。进一步研究发现，外源性补充 CGRP 可缓解感觉神经缺失导致的肾损伤，而全身或肾脏局部敲低 CGRP 均会加重肾 I/R 损伤，提示 CGRP 是感觉神经发挥肾保护作用的重要效应分子。

那么，CGRP 通过何种细胞发挥作用？研究团队发现，肾小管上皮细胞中 CGRP 受体相关分子表达较低，而巨噬细胞中表达较高。CGRP+ 神经末梢与 F4/80+ 巨噬细胞在空间上相邻，且巨噬细胞耗竭可消除 CGRP 的肾保护作用，说明巨噬细胞是该神经肽信号的重要靶细胞。

进一步高维流式和转录组分析显示，TRPV1+ 感觉神经-CGRP 信号能够促进一群 IL4Rαhi 抗炎/促修复巨噬细胞形成。机制上，CGRP 结合巨噬细胞表面的 RAMP1/CALCRL 受体复合物后，激活 cAMP-PKA-CREB 信号通路，促进 CREB 结合 Il4ra 启动子并上调 IL4Rα 表达，从而增强巨噬细胞对 IL-4 信号的响应，推动其向抗炎和促修复表型转化。

在人类样本中，研究人员同样观察到肾组织内存在丰富的 CGRP+ 感觉神经纤维。接受部分肾切除术的患者术后尿液 CGRP 水平升高，且尿液 CGRP 水平与 KIM-1、NGAL 等肾损伤标志物呈负相关，并与抗炎巨噬细胞比例呈正相关，提示该神经免疫通路具有潜在临床转化意义。

综上所述，该研究表明，肾脏支配的 TRPV1+ 伤害感觉神经并非仅承担感觉传递功能，而是在肾缺血再灌注损伤后感知炎症信号并释放 CGRP，进而诱导 IL4Rαhi 抗炎/促修复巨噬细胞群形成，促进炎症消退和肾脏修复。这项工作将器官内在感觉神经纳入 AKI 损伤修复调控网络，拓展了目前以“肾小管上皮-免疫细胞”为核心的 AKI 研究框架，并为开发 CGRP/RAMP1 相关干预策略提供了新的理论依据。

新华医院泌尿外科章顺博士、潘秀武博士、刘海龙博士为论文共同第一作者。崔心刚主任、王颖教授、沈海波主任为论文共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0085253826004035?via%3Dihub

制版人：十一

参考文献

1. Pinho-Ribeiro FA, Verri WA Jr, Chiu IM. Nociceptor Sensory Neuron-Immune Interactions in Pain and Inflammation.Trends Immunol.2017 Jan;38(1):5-19. doi: 10.1016/j.it.2016.10.001. Epub 2016 Oct 25. PMID: 27793571; PMCID: PMC5205568.

2. Gupta S, Viotti A, Eichwald T, Roger A, Kaufmann E, Othman R, Ghasemlou N, Rafei M, Foster SL, Talbot S. Navigating the blurred path of mixed neuroimmune signaling.J Allergy Clin Immunol.2024 Apr;153(4):924-938. doi: 10.1016/j.jaci.2024.02.006. Epub 2024 Feb 17. PMID: 38373475.

3. N'Guetta PY, McLarnon SR, Tassou A, Geron M, Shirvan S, Hill RZ, Scherrer G, O'Brien LL. Comprehensive mapping of sensory and sympathetic innervation of the developing kidney.Cell Rep.2024 Oct 22;43(10):114860. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114860. Epub 2024 Oct 15. PMID: 39412983; PMCID: PMC11616766.

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