北京
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（来源：药学进展）
北京大学药学院孙崎/黄卓教授团队在突触外δ-GABAA受体偏好性正向变构调节剂及其快速抗抑郁样功效方面获得新进展 PPS
2026年6月1日，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室孙崎教授和黄卓教授团队合作在Journal of Medicinal Chemistry期刊上在线发表了“新型噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮类突触外δ-GABAA受体偏好型正变构调节剂及其快速抗抑郁样功效”的原创性研究工作，并入选为当期主封面（Front Cover）文章。该研究针对传统抗抑郁药起效慢及现有快速抗抑郁药存在生物利用度低、成瘾风险等临床难题，开发了一类新型突触外δ‑GABAA受体偏好型正变构调节剂（PAM），为抑郁症的快速起效治疗提供了一个结构全新的潜在候选分子。
研究团队基于先导化合物结构优化，合成了一系列噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮衍生物，并通过双电极电压钳（TEVC）电生理筛选，发现化合物12i对两种主要的突触外亚型α4β3δ和α6β3δ具有强效变构活性，对突触后α1β2γ2亚型也有变构作用，从而在增强tonic抑制的同时实现突触E-I电流平衡。
小鼠体内药效研究表明，12i在小鼠悬尾实验和慢性束缚应激抑郁模型中均表现出快速起效的抗抑郁样活性，且δ亚基敲除小鼠完全丧失该效应，证明其靶向特异性。此外，12i在PCPA诱导的失眠模型中显著增加非快速眼动（NREM）睡眠，并显示出极低的成瘾潜力。小鼠药代动力学研究显示，12i具有长半衰期（~14.9 h，灌胃）、良好的生物利用度（56%）及脑渗透性（脑/血浆比1.0–1.3），且无明显的心脏毒性风险。
该研究首次报道了此类骨架作为δ-GABAA受体偏好型PAM的应用，候选化合物12i兼具快速抗抑郁、改善睡眠和低成瘾性等优势，有望成为潜在治疗抑郁症及其伴发睡眠障碍的临床候选化合物。
北京大学药学院博士生王函为该文的第一作者（毕业后入职清华大学药学院，博士后），孙崎教授与黄卓教授为共同通讯作者。课题组的廖为明、李蕴哲、刘振宇、郭爱萍和郭心语等同学也为该课题做出了贡献。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一责任通讯单位。该研究工作获得国家自然科学基金（No. 82473766、82271498和82341246）、“脑科学与类脑研究”重大项目（No. 2021ZD0202100）、临港实验室专项经费（No. LGL-2613-01）和药学院“双一流”学科经费资助。
美编排版：朱玲欣
文章审核：毛楠楠 朱玲欣 罗琪
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