上海
氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
原本，LOTIS-5研究结果的公布，本有望成为ADC Therapeutics的高光时刻。
如若研究结果积极，便可支撑其核心产品CD19 ADC药物Zynlonta由加速批准转为完全获批，用药地位也有望从三线提升至二线。
但事与愿违。6月4日，LOTIS-5研究数据披露后，ADC Therapeutics股价单日暴跌57%。
症结在于，虽然PFS获益，但OS安全性问题突出。试验治疗组死亡人数为对照组的三倍，治疗组多数死亡病例集中在75岁及以上高龄患者，死因以感染为主。
这一数据，最终引发市场对Zynlonta前景的普遍担忧。
喜忧参半
LOTIS-5研究结果喜忧参半。
喜的是，研究成功达到主要终点。
数据显示，ZYNLONTA联合利妥昔单抗组的中位无进展生存期（PFS）为6.1个月，显著优于对照组R-GemOx方案的4.7个月（风险比HR=0.73；双侧p值=0.008）。
疗效缓解维度同样优势明显，联合组总体缓解率（ORR）达58.1%，完全缓解（CR）率为39.5%，大幅高于对照组的45.2%和26.7%。
但试验的短板同样突出，核心短板集中在生存获益与安全性两大维度。总生存期（OS）方面，试验组相较对照组仅呈现无劣效趋势（HR=0.96），未实现显著生存获益。
更致命的是，本次试验暴露了严峻的安全性问题。试验组共出现27例5级致命性治疗突发不良事件（TEAE），发生率高达13.2%，而对照组仅为4.6%。
公司高管在电话会议中解释，治疗组的多数死亡病例集中在75岁及以上高龄患者，且多由感染引发。同时公司补充，两组不良事件数据存在偏差，或与观测时长差异相关：对照组患者更早、更高比例转向后续治疗，观测周期更短，而试验组患者监测时间更长。
换言之，ADC Therapeutics并未明确证实这些致命不良事件与Zynlonta治疗方案无关。但多项安全数据的劣势无法规避，试验组严重不良事件（SAEs）发生率达49%，显著高于对照组的34.5%；同时，Zynlonta组因不良反应停药的比例为25.5%，远高于对照组的9.1%。
毋庸置疑，安全性问题成为Zynlonta无法回避的核心硬伤。
生存获益是根本
对于该结果，ADC Therapeutics并未表现出悲观态度。
公司首席医疗官Mohamed Zaki表示，将向FDA递交LOTIS-5试验数据，探讨Zynlonta联合利妥昔单抗的后续研发路径，计划在第四季度提交补充申请，争取该药物的全面获批。
但资本市场的反应十分冰冷。如前文所述，其股价单日跌幅近60%，市场对本次试验数据并不看好。
Stephens分析师指出，Zynlonta治疗组的死亡率“显著升高”，这或将“干扰市场对其在二线治疗中真正潜在价值的判断”，同时该研究的疗效数据“低于预期”。
LOTIS-5临床结果落地，再度为整个ADC行业敲响警钟。
抗肿瘤新药的研发，不能仅凭单一数据判定临床价值，必须结合客观缓解率、长期生存获益、全周期安全性三大维度综合研判。
一款高价值的药物，需要在抗肿瘤疗效与用药安全性之间寻找最优平衡，在有效控制肿瘤病灶的同时，将严重毒副反应控制在临床可接受范围，切实改善患者的生存期与生存质量。
某种程度而言，“靠高缓解率强行证明药效”的大力出奇迹的研发思路，显然是行不通的。
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