Autophagy | 刘太平/徐文岳团队揭示疟原虫感染抑制DC功能新机制

疟疾仍是全球重点防控的重大传染病。在青蒿素应用与蚊媒防控等综合措施下，近二十年全球疟疾疫情有所缓解，但近年发病态势依旧严峻。据《World Malaria Report 2025》显示，2024 年全球疟疾病例达 2.82 亿，死亡人数超 61 万，现有防控策略已遇瓶颈，迫切需要开发新的防治策略。

疫苗是防控疟疾最经济、有效的手段之一。红内期是疟疾患者发病和死亡的时期，而T细胞是控制红内期疟原虫感染的关键效应细胞。早在二十多年前，研究就已证实疟原虫感染能够显著抑制树突状细胞（DC）活化CD4+ T细胞，但其背后的分子机制仍然不清楚，严重制约了高效疟疾疫苗的成功研制。

围绕这一关键科学问题，近日，陆军军医大学基础医学院刘太平副教授和徐文岳教授团队在Autophagy期刊上在线发表了题为ATG5 in DCs attenuates anti-malarial cellular immune responses through interfering with TLR2-mediated CD209A/DC-SIGN expression 的研究论文。该研究揭示了疟原虫可以通过诱导DC高表达自噬蛋白ATG5，阻断吞噬受体DC-SIGN介导的抗原吞噬和提呈，抑制疟原虫特异性CD4⁺/CD8⁺ T细胞的免疫功能，最终实现免疫逃逸。该研究成果为解析疟原虫免疫逃逸机制、开发高效疟疾疫苗提供了全新理论依据。

研究团队首先通过转录组测序及 qPCR证实，疟原虫感染可显著上调 DC自噬相关蛋白 ATG5 的表达；同时自噬标志物 LC3-II 水平同步升高，明确疟原虫感染能够诱导 DC 发生自噬。为区分经典自噬、LAP（LC3 相关吞噬） 与 ATG5 蛋白的独立作用，团队构建了三种 DC 条件性敲除小鼠模型开展感染实验。结果显示：DC缺失 LAP不影响宿主抗疟能力；DC缺失经典自噬会促进疟原虫增殖，符合 “自噬发挥抗病原体作用” 的传统认知。令人意外的是，DC 特异性缺失 ATG5 后，小鼠的抗疟能力反而显著增强。这一现象提示：疟原虫诱导表达的 ATG5，可以不依赖自噬的方式抑制宿主抗疟免疫。

随后，团队利用流式细胞术、抗体中和与细胞过继转移实验探究具体机制。结果表明，DC 缺失 ATG5 后，疟原虫特异性 CD4+ Th1 细胞与 CD8+ T 细胞功能显著增强。进一步研究发现，CD4⁺ T 细胞可正向调控 CD8⁺ T 细胞活性，后者通过杀伤疟原虫感染的网织红细胞，直接发挥抗疟效应。

DC活化T细胞依赖于三条核心信号通路：抗原提呈信号（MHC-抗原肽）、共刺激信号（CD80/CD86/CD40）和炎症因子信号。研究团队通过流式检测系统解析了DC缺失ATG5对这三条信号通路的影响。结果显示：ATG5 缺失并不影响 DC共刺激分子、炎症因子以及 MHC-I 分子的表达，但能显著上调 MHC-II 分子水平，说明 ATG5 主要通过干扰抗原提呈环节，阻碍 CD4⁺ T 细胞活化。为深挖上游调控机制，团队利用单细胞转录组测序联合流式检测筛选关键分子，发现 DC 缺失 ATG5显著上调吞噬功能相关基因，其中吞噬受体CD209A/DC-SIGN的表达变化最为突出。为了验证DC-SIGN的核心作用，研究人员进一步构建 ATG5、DC-SIGN 双基因 DC 条件性敲除小鼠模型。动物实验证实，相较于单独敲除 ATG5 的小鼠，双敲小鼠体内原虫血症明显回升，CD4⁺/CD8⁺ T 细胞免疫功能也同步回落。体外细胞共培养实验也验证：DC-SIGN 负责识别、吞噬感染疟原虫的红细胞（pRBCs），并完成抗原递呈，以此启动特异性 CD4⁺ T 细胞应答；甘露聚糖干预可有效阻断这一吞噬过程。

TLR2 是 DC 识别红内期疟原虫的核心模式识别受体。为阐明ATG5调控DC-SIGN表达的分子机制，研究团队构建了DC条件性缺失TLR2小鼠疟原虫感染模型。结果显示：DC缺失TLR2导致感染小鼠原虫血症显著升高，同时DC-SIGN表达降低。课题组最后利用TLR2刺激剂和化学抑制剂与DC共培养实验，结合流式检测和Western blot，最终证实：ATG5通过抑制TLR2信号通路下游NF-κB和p38活化，负向调控DC-SIGN表达，阻断DC对pRBCs吞噬和抗原提呈，最终抑制宿主抗疟免疫应答。

综上所述，该研究完整揭示了一条全新的疟原虫免疫逃逸通路：疟原虫感染诱导 DC 高表达 ATG5，通过抑制 TLR2-NF-κB/p38 信号轴，下调 DC-SIGN 表达，阻断pRBCs吞噬与抗原递呈，最终抑制 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞的抗疟应答，从而实现其在宿主体内的免疫逃逸。该研究不仅揭示疟原虫感染抑制DC功能新 机制，也为高效疟疾疫苗设计与免疫干预策略开发，提供了新思路与新方向。

陆军军医大学基础医学院范永铃助教、焦世铭博士及李航宇硕士为该论文的共同第一作者。陆军军医大学基础医学院刘太平副教授和徐文岳教授为论文通讯作者。

供稿人：范永铃、刘太平

原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2026.2679173

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。