浙江
疟疾是由疟原虫引起、通过雌性按蚊叮咬传播的致命传染病。传统上，蚊子在吸食感染者血液时，不仅会摄入疟原虫的配子体（负责蚊虫阶段传播的虫体形态），也会一并吸走宿主血液中的各种成分。过去的研究主要关注宿主抗体如何阻断传播，但一个关键问题被长期忽视：疟疾感染后，患者外周血中大量扩增的免疫细胞，在被蚊子吸入中肠后，究竟会对疟原虫的传播产生怎样的影响？特别是蚊子中肠内本身就定居着大量能够直接杀死疟原虫的“有益菌”，这些免疫细胞是否会干扰这些天然“卫兵”的功能，从而意外地“帮助”了疟原虫？
近日，《自然·通讯》（Nature Communications）杂志发表了陆军军医大学（原第三军医大学）病原生物学系徐文岳教授团队完成的一项题为《宿主巨噬细胞/单核细胞通过SR-A介导的吞噬作用调节蚊子菌群从而促进疟疾传播》的研究。该研究揭示了一种全新的疟原虫免疫逃逸和传播促进机制，并据此提出了一个显著提升现有传播阻断疫苗效果的新方案。
研究团队首先在小鼠模型中发现，感染疟原虫后，小鼠外周血中的巨噬细胞和单核细胞数量会显著增加。当蚊子吸食这些感染小鼠的血液时，这些免疫细胞会与疟原虫一同进入蚊子中肠。通过特异性清除小鼠体内的不同免疫细胞，研究人员惊奇地发现，清除中性粒细胞或NK/NKT细胞对疟原虫在蚊子体内的发育毫无影响，而一旦清除巨噬细胞和单核细胞，蚊子中肠内的疟原虫卵囊数量竟大幅减少，甚至完全无法发育出具有传染性的子孢子。类似的结果也在人源单核细胞与恶性疟原虫的实验中得到了验证。这表明，这些看似保卫宿主的免疫细胞，实际上在蚊子体内扮演了疟原虫“帮凶”的角色。
进一步探索其背后的机制，研究团队发现，巨噬细胞和单核细胞促进传播的关键并非直接作用于疟原虫，而是针对蚊子中肠内的微生物菌群。分析显示，当蚊子吸食了清除巨噬/单核细胞后的小鼠血液，其中肠内几种具有显著“传播阻断”活性的细菌——如伊丽莎白菌、宋内志贺菌和产酸克雷伯菌——的数量会大幅上升。通过进一步的细菌回补实验证实，正是这些细菌的增多抑制了疟原虫的发育。那么，巨噬细胞和单核细胞是如何减少这些有益菌的呢？实验证明，这些免疫细胞在进入蚊子中肠后的很短时间内，就能通过其表面的“清道夫受体A”（SR-A）以非调理素吞噬的方式，主动吞噬并清除了上述具有抗疟作用的细菌，从而为疟原虫扫清了发育道路上的主要障碍。
基于上述发现，团队设计了一项巧妙的干预策略。目前，针对疟原虫表面蛋白Pfs25的抗体是最重要的传播阻断疫苗之一，但其效果常无法达到100%阻断。研究人员设想，如果能在使用抗Pfs25抗体的同时，抑制巨噬/单核细胞的“帮凶”功能，是否能让阻断效果更上一层楼？结果令人振奋：在感染了转基因疟原虫的小鼠中，单独使用抗Pfs25抗体仅能部分降低传播；单独清除巨噬/单核细胞或中和SR-A受体，也仅能部分阻断；而当将抗Pfs25抗体与清除巨噬/单核细胞或抗SR-A抗体联合使用时，实现了对疟原虫传播的完全阻断——所有实验蚊子的中肠内均未发现任何卵囊。该研究不仅揭示了疟原虫利用宿主免疫细胞为自己“清场”的狡猾策略，更为开发下一代高效疟疾传播阻断方法开辟了新道路，即通过靶向宿主的SR-A分子来保护蚊子中肠内的天然“有益菌”，从而助力抗Pfs25抗体实现“清零”传播的目标。
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