上海
近日，四川大学华西医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Pretreatment intratumoral mature TLSs in non-clear cell renal cell carcinoma are associated with response to immunotherapy rechallenge”的研究论文，本研究中，研究人员发现在转移性非透明细胞肾细胞癌患者中，ICI再挑战可能带来有利的临床获益且安全性可接受。成熟iTLSs密度较高与ICI再挑战的疗效相关，但仍需进一步验证。
一线免疫检查点抑制剂治疗失败后转移性透明细胞肾细胞癌的后续治疗挑战与探索
01
过去几十年来，基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合疗法在晚期/转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）患者中展现出更优的临床疗效。因此，这些联合方案已被推荐作为mccRCC的一线标准治疗方案。然而，仍有相当一部分患者（5.4%–18%）表现出原发性耐药。此外，即使初始治疗有效，部分患者在11.2至23.1个月后仍会因获得性ICIs耐药而出现疾病进展。因此，亟需探索针对一线ICIs治疗失败患者的后续有效治疗策略。
与免疫检查点抑制剂再挑战患者预后良好相关的成熟TLS
02
B细胞和T细胞是TLS（肿瘤相关淋巴样结构）的主要细胞成分，其形态和功能类似于次级淋巴器官（SLO）。TLS的存在通常与免疫治疗的良好反应相关。我们首先利用H&E染色的全片图像，分析了TLS特征与一线ICIs疗效之间的关联，结果显示总TLS数量与PFS1无显著关联。为评估空间分布的影响，研究人员将TLS分为瘤内型和瘤周型，并根据中位数截点将患者分为低密度组和高密度组。虽然单独分析瘤内或瘤周密度仅显示出数值上的趋势，但较高的瘤内/瘤周TLS密度比值与更长的PFS1显著相关。结果一致地显示，高评分组的疾病控制率（DCR）高于低评分组（83.3%（95% CI 55.2%至95.3%）vs 61.5%（95% CI 35.5%至82.3%））。然而，这一空间指标在ICIs再挑战治疗背景下未能与临床结局相关联。
近期，越来越多的研究表明，三级淋巴样结构（TLS）的成熟在免疫调节功能中起着关键作用。因此，我们采用多重免疫荧光（mIF）技术评估了本队列中TLS的成熟状态。在肿瘤内部和肿瘤周围区域均检测到成熟的TLS和早期TLS。值得注意的是，与疾病进展（PD）组患者相比，接受免疫检查点抑制剂（ICI）再挑战后产生应答的患者具有更高比例的成熟型瘤内TLS（m-iTLS；p=0.0049）和更低比例的早期瘤内TLS（e-iTLS；p=0.027）。随后，根据瘤内成熟评分将患者分为两组。高分组（m-iTLShi）的客观缓解率（ORR）显著优于低分组（m-iTLSlo），分别为50.0%（95% CI 21.5%至78.5%）和0.0%（95% CI 0.0%至27.8%），p<0.001。此外，与m-iTLSlo组相比，m-iTLShi组在接受ICI再挑战后的无进展生存期2（PFS2）显著延长（mPFS2：28.2个月 vs 5.0个月，p<0.001）。
为确定m-iTLS的预测价值是否受到组织学亚型（尤其是FH-dRCC）的影响，研究人员进行了探索性多变量分析。较高的iTLS成熟度评分仍与较长的PFS2独立相关（HR 0.32，95% CI 0.08至0.95；p=0.039）。相比之下，FH状态与PFS2无独立关联（HR 0.51，95% CI 0.21至1.22；p=0.128）。这些结果支持iTLS成熟度评分作为免疫检查点抑制剂再挑战的候选生物标志物，其预测价值超越了组织学分类。
结论
03
总之，本研究显示，在选定的转移性非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）患者中，免疫检查点抑制剂（ICI）再挑战具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效。iTLS成熟度评分成为与ICI再挑战临床获益相关的潜在生物标志物。这些发现需要在更大规模、采用标准化TLS评估的前瞻性研究中进一步验证，以明确其在优化后续免疫治疗患者筛选中的应用价值。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/5/e013526-21
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