EMBO Mol Med丨熊波团队揭示肠道菌群来源代谢物调控卵巢衰老

人类的生育能力和生殖寿命会随着年龄增长而显著下降，尤其在35岁以后，女性生育力呈断崖式衰退。高龄女性不仅自然妊娠率明显降低，而且流产、胚胎发育异常及出生缺陷风险显著增加。尽管辅助生殖技术的发展在一定程度上改善了生殖结局，但高龄仍然是导致辅助生殖成功率下降的重要因素，其根本原因主要与卵母细胞质量退化密切相关。此外，在畜牧业生产中，母畜繁殖性能同样随着年龄增长而下降，例如高胎次母猪普遍存在卵母细胞质量降低、胚胎死亡率增加以及窝产仔数下降等问题，严重制约现代养殖业繁殖效率的提升。

长期以来，研究人员普遍认为卵母细胞衰老主要是由卵巢内部不可逆的内源性衰老程序所驱动。然而，近年来越来越多证据表明，机体代谢状态及肠道微生态可能参与衰老调控。肠道菌群作为影响宿主代谢、免疫和衰老的重要因素，是否能够调控卵母细胞衰老过程，一直缺乏直接证据。

近日，浙江大学熊波团队在EMBO Molecular Medicine发表题为Gut microbiota-modulated glutamic acid rejuvenates the quality of oocytes deteriorated by advanced reproductive age的研究成果，揭示了年轻肠道菌群能够通过代谢物介导改善老龄动物卵母细胞质量和生育力，建立了“肠道菌群—代谢物—卵母细胞质量”调控轴，为理解生殖衰老机制提供了新的理论框架。该研究的重要意义不仅在于发现了一种改善卵母细胞衰老的新策略，更重要的是证明了卵母细胞衰老并非完全不可逆，而是能够受到全身代谢环境的系统性调控。

在该研究中，作者将年轻小鼠来源的肠道菌群通过粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）导入老龄雌鼠体内，结果发现年轻菌群能够显著改善老龄卵母细胞质量。接受年轻菌群移植的老龄小鼠，其排卵数和卵母细胞成熟率明显提高，同时胞质碎裂、纺锤体异常及染色体排列紊乱等典型老化表型显著减少，最终生育能力得到恢复。

为了进一步解析其作用机制，研究团队整合了肠道宏基因组、肠道及卵巢代谢组以及卵母细胞微量转录组等多组学数据，发现年轻菌群中的关键菌群 Bacteroides caecimuris 能够调控谷氨酸（glutamic acid）代谢，并通过改善卵母细胞线粒体功能发挥抗衰老作用。研究发现，老龄卵母细胞普遍存在能量代谢障碍、线粒体功能下降和活性氧积累等问题，而谷氨酸能够促进谷胱甘肽合成、恢复线粒体稳态，提高能量代谢效率，从而改善卵母细胞发育潜能。

进一步研究表明，直接在体内补充谷氨酸，同样能够显著提高老龄小鼠卵母细胞质量，并且这种保护作用在猪卵母细胞中具有保守性，说明肠道菌群并不仅仅局限于影响局部肠道环境，而是能够通过代谢物介导形成“肠道—卵巢”轴，系统性重塑卵母细胞衰老轨迹。

该研究将传统“卵巢局部衰老”理论拓展到“全身代谢调控生殖衰老”的新层面。过去对于卵母细胞衰老的研究更多聚焦于氧化损伤、染色体异常和卵巢局部变化，而本研究则表明，肠道菌群等系统性因素同样能够决定卵母细胞命运。这意味着，通过调节机体代谢环境，未来有望实现对高龄女性卵母细胞质量的干预与重塑。

此外，该研究在农业动物繁殖领域同样具有重要应用价值。高胎次母猪繁殖性能下降一直是制约现代生猪产业的重要问题，其本质同样与卵母细胞质量衰退和线粒体功能异常密切相关。本研究提出的肠道菌群和代谢物调控模式，为通过微生态营养干预提高母猪繁殖性能提供了新的理论依据。未来，通过优化母猪肠道菌群结构或开发基于关键代谢物的精准营养调控方案，有望改善老龄母猪卵母细胞质量、提高胚胎成活率和窝产仔数，从而提升种猪利用效率和畜牧生产效益。

总体而言，该研究建立了肠道菌群来源代谢物与卵母细胞衰老之间的因果联系，不仅深化了人们对于母体高龄导致生殖力下降机制的认识，也为改善高龄女性自然妊娠和辅助生殖结局，以及提升农业动物繁殖性能提供了新的理论基础和潜在干预策略。

浙江大学熊波教授为该论文通讯作者，南京农业大学博士生王飞雪、曾文珺和硕士生张子豪为该论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44321-026-00443-3

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