美国肺癌专家：“HARMONi-6胜利了，但不完美”

文 | 氨基观察

光环越盛，受到的关注就会越高。

在正式公布结果之前，就有分析师指出，Harmoni-6将受到严格审查和仔细评判，尤其是知道该数据将在全体大会上公布后，预计其受到的批评性言论会更多。

事实的确如此。本次Harmoni-6数据解读环节，由美国MD安德森癌症中心肿瘤科主任Julie Brahmer带来。

Julie Brahmer是美国肺癌免疫治疗领域最具影响力的专家之一，也是PD-1免疫治疗最早期的核心研究者之一，曾主导参与O药等PD-1抑制剂的关键临床研究。同时，Julie Brahmer也多次对VEGF机制在肺癌中的治疗作用进行分析。

在点评中，她首先认可了Ivonescimab带来的生存获益，并表示Ivonescimab代表的PD-1/VEGF双抗疗法使鳞状NSCLC的患者能从VEGF机制中获益是个重要发现。

但夸赞到此结束，Julie Brahmer紧接着抛出的几个关键问题，成为了争议的焦点。

“还需要观察”

Julie Brahmer的第一个观点是，疗效结果不成熟。

在Harmoni-6研究报告中，中位随访时间为21.36个月，不超过2年，甚至短于两组中位生存期数据。这意味着不确定性依然存在，后续生存数据并不成熟。

Julie Brahmer认为，“鉴于VEGF抑制剂的经验，其早期OS的积极信号往往会在后期消失”。 逻辑在于，抗血管生成药物在历史上曾出现“早期生存优势巨大，后期曲线重新闭合”的现象。

因此，Julie Brahmer明确表示，希望看到更长期、更稳定的生存分离。

Julie Brahmer的第二个观点则是围绕VEGF机制相关的安全性问题。在NSCLC患者，尤其是中央型生长且侵犯大血管的肺鳞癌患者中，传统VEGF抑制剂不仅疗效受限，且存在严重的出血风险，临床上仅有Ramucirumab一款VEGF抑制剂获批经治鳞状NSCLC患者。

从Harmoni-6研究结果来看，血管包绕（major blood vessel encasement）这一安全评估指标在两组之间没有显著差异，且两组既往有过咯血史的患者比例相当，整体上看Ivonescimab无新增出血风险。

但Julie Brahmer依旧在点评中，提到Ivonescimab潜在的血液安全性风险。原因是，Julie Brahmer认为，Harmoni-6研究排除了严重血管侵犯、严重咯血史的患者，且血管包绕与血管侵犯的评估标准不同，这样的入组标准界限并不规范。在真实临床中，现阶段的结果无法直接提示患者能否耐受。

“不适用全球患者群体”

更大的问题在于这项研究本身，Julie Brahmer表示：“就目前而言，我认为它不适用于全球患者群体”。

首先是性别组成差异。Harmoni-6入组患者90%以上是男性。Julie Brahmer指出，国际鳞状NSCLC研究通常会纳入约20%的女性患者，因此，目前尚无法充分评估Ivonescimab在所有患者中的疗效和安全性表现。

相比性别，年龄问题引发的讨论更加激烈。Julie Brahmer指出，Harmoni-6研究患者中位年龄为64岁，且排除了75岁以上患者，而美国肺癌患者诊断年龄中位数接近70岁，大量患者年龄超过75岁，并伴随心血管疾病、慢性肺病等基础疾病。这意味着Harmoni-6研究纳入了更年轻、更轻度疾病的肺癌患者。

更进一步，既往多项抗VEGF研究发现，老年患者获益明显不理想，同时高血压、血栓、出血等不良反应发生率明显增加。而根据ASCO公布的Harmoni-6数据显示，65岁以上患者亚组风险比达到0.93，几乎无获益。

针对这一点，Summit随后在投资者电话会上进行了回应。公司表示，Harmoni-6中65岁以上亚组存在基线不平衡问题，Ivonescimab组患者脑转移比例更高、肿瘤负荷更大，因此原始结果受到一定影响。依据2025年ESMO数据，在经基线校正后，该亚组PFS风险比调整为0.69，与整体研究结果基本一致。

尽管如此，从监管审批角度来看，问题依然存在，毕竟Harmoni-6研究只有中国患者数据。对于一款待全球获批的疗法来说，这些问题需要更多国际患者数据来回答，接下来的Harmoni-3的研究结果至关重要。

总结

ASCO现场讨论结束之后，ApexOnco主编Jacob Plieth在社交平台评价道：“这是我在全体大会这样相对礼貌的场合里，听到过最尖锐的一场辩论之一。”

某种程度上，这句话也精准反映了Ivonescimab一直以来的处境。

一方面，Harmoni-6证明了PD-1/VEGF双抗在肺癌领域的巨大潜力；另一方面，Ivonescimab代表着颠覆性的新一代免疫疗法，业内的审视也更为严苛。

甚至于，在被挑战者默沙东看来，PD-1/VEGF药物将有市场，并对其正在开发的产品感到兴奋，但公司并不指望它们成为下一个K药。

颠覆总是与争议相伴，这也并非全然是坏事。关键在于，Ivonescimab能否通过Harmoni-3等全球临床研究，进一步证明自己，回击争议。

这也将成为Ivonescimab乃至中国创新药，下一个高光时刻。