上海
近日，重庆医科大学附属第一医院乳腺甲状腺外科、分子肿瘤及表观遗传学重庆市重点实验室李洪忠研究员、任国胜教授团队联合哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘通教授团队在Nature Communications发表了题为“Macrophage ALDH2 drives immunotherapy resistance by silencing CXCL9 through metabolic-epigenetic crosstalk”的研究论文。该研究聚焦免疫检查点阻断治疗（ICB）耐药中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）代谢重编程问题，发现乙醛脱氢酶ALDH2在免疫治疗无应答肿瘤的TAM中显著富集，并通过表观沉默关键T细胞趋化因子CXCL9，限制CD8+ T细胞浸润和杀伤功能，从而驱动肿瘤免疫逃逸与免疫治疗耐药。
ICB已显著改变多种恶性肿瘤的治疗格局，但多数患者仍存在原发或获得性耐药。TAM作为肿瘤微环境中最重要的免疫调控细胞之一，可通过免疫抑制性极化、T细胞排斥和趋化因子失衡等方式导致治疗失败，但机制尚未明了。为解析TAM介导ICB耐药的关键代谢基础，研究团队首先对接受抗PD-1治疗的三阴性乳腺癌患者治疗前肿瘤样本进行单细胞RNA测序，并结合黑色素瘤及TNBC公共免疫治疗队列进行验证。结果发现，免疫治疗无应答患者肿瘤中单核/巨噬细胞显著富集，其中ALDH2+ TAM亚群在无应答肿瘤中明显升高；高ALDH2+ TAM浸润与较差治疗反应和不良生存结局相关。
随后，研究团队通过多平台验证证实，ALDH2主要富集于TAM，而非肿瘤细胞或其他免疫细胞。进一步利用全身性Aldh2敲除、髓系特异性Aldh2敲除以及骨髓来源巨噬细胞回输实验，研究发现Aldh2缺失可促使TAM由促肿瘤表型转向免疫刺激性表型，提高MHCII/CD206比例，增强CD8+ T细胞浸润及IFN-γ、TNF-α等效应分子表达，并显著抑制EO771乳腺癌、MC38结直肠癌和B16-F10黑色素瘤等多种小鼠肿瘤模型的生长。CD8+ T细胞清除实验进一步证明，Aldh2缺失所产生的抗肿瘤效应依赖CD8+ T细胞介导的免疫杀伤。
机制上，研究团队通过TAM转录组测序、单细胞通讯分析、ATAC-seq和ChIP实验发现，Aldh2缺失导致TAM内活性醛类（特别是4-羟基壬烯醛，4-HNE）蓄积，后者激活PI3K-AKT信号轴。该通路通过磷酸化抑制EZH2甲基转移酶活性，进而削弱H3K27me3介导的表观遗传阻遏作用。TAMs中CXCL9基因随之发生的转录解除抑制，促进了持续的CD8+ T细胞浸润并增强了其细胞毒效应功能。
更重要的是，研究发现临床已批准药物双硫仑（disulfiram, DSF）可通过抑制巨噬细胞ALDH2，重塑肿瘤免疫微环境，并增强免疫检查点阻断治疗效果。该研究不仅阐明了TAM介导免疫治疗耐药的新机制，也为靶向巨噬细胞代谢重编程联合免疫治疗提供了新的转化思路。
该研究的通讯作者为重庆医科大学附属第一医院李洪忠研究员、任国胜教授与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘通教授，共同第一作者为重庆大学附属肿瘤医院房慧颖、重庆医科大学附属第一医院孙嘉政、重庆市妇幼保健院肖茜、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院任和。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73234-6
制版人：十一
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