Phytomedicine (1区)丨陈皮、荷叶、泽泻如何降脂？蛋白质组学锁定ACADSB/CES1/BAAT三大特异靶点！(刘鄂湖/陈倩倩/秦冰—南京...

2026年5月14日，南京中医药大学药学院刘鄂湖、陈倩倩、秦冰团队等，联合山西中医药大学中药与食品工程学院，在Phytomedicine（中科院1区 TOP，2024 Impact Factor = 8.3）在线发表题为“Comparative analysis of lipid-lowering mechanisms in efficacy-divergent traditional Chinese medicines”的研究论文。该文于2025年10月31日投稿，2026年4月13日修回，2026年5月11日接收，2026年5月14日在线发表。

该研究聚焦高脂血症背景下不同功效类别中药的降脂机制差异，选取陈皮（Citri Reticulatae Pericarpium，CRP）、荷叶（Nelumbinis Folium，NF）和泽泻（Alismatis Rhizoma，AR）三味临床常用中药，分别构建 PA/OA 诱导的 HepG2 细胞脂质负荷模型和高脂饮食诱导的小鼠高脂血症模型，系统比较水提物与醇水提取物的降脂效果。结果显示，三味中药的醇水提取物整体表现出优于水提物的降脂活性。

进一步通过非标记定量蛋白质组学、分子对接、细胞热转移实验以及过表达/敲低功能验证，研究鉴定出三味中药各自的特异性作用靶点：陈皮主要关联 ACADSB，荷叶主要关联 CES1，泽泻主要关联 BAAT；同时，三者还共同调控 OAT、GSTM3、PCK1 和 RBP4 等共享靶点。该研究提示，不同传统功效类别的中药在改善脂质代谢紊乱时，可能遵循“特异靶点 + 共享调控网络”的多靶点作用模式，为从现代蛋白质组学角度解释中药降脂机制提供了新的实验依据。

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【摘要】

背景：中药（traditional Chinese medicines，TCMs）在高脂血症的预防和治疗中显示出一定作用，这种作用并不局限于其传统功效分类。然而，不同中药发挥降脂作用的分子机制仍未完全阐明。本研究围绕三味临床应用的中药展开，分别为陈皮（Citrus reticulata Blanco，Citri Reticulatae Pericarpium，CRP）、荷叶（Nelumbo nucifera Gaertn.，Nelumbinis Folium，NF）和泽泻（Alisma orientale (Sam.) Juzep.，Alismatis Rhizoma，AR），比较其降脂作用及相关机制。

目的：比较三味不同功效中药发挥降脂作用的分子机制。

方法：研究在体外采用棕榈酸（palmitic acid，PA）和油酸（oleic acid，OA）刺激 HepG2 细胞建立脂质负荷模型，在体内采用高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导小鼠高脂血症模型。分别评价三味中药的水提物和醇水提取物。随后利用非标记定量蛋白质组学筛选高脂血症模型中与脂质代谢相关的差异表达蛋白（differentially expressed proteins，DEPs），并通过细胞热转移实验（cellular thermal shift assay，CETSA）、过表达/敲低实验、总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三酯（triglyceride，TG）检测等方式验证差异蛋白功能。

结果：与水提物相比，醇水提取物表现出更强的降脂效果。蛋白质组学分析共发现 270 个差异表达蛋白。研究进一步识别出三味中药各自相关的特异性作用靶点：陈皮对应线粒体酰基辅酶A脱氢酶（acyl-CoA dehydrogenase，mitochondrial，ACADSB），荷叶对应肝羧酸酯酶 1（liver carboxylesterase 1，CES1），泽泻对应胆汁酸辅酶A：氨基酸 N-酰基转移酶（bile acid-CoA: amino acid N-acyltransferase，BAAT）。同时，三味中药还共享多个调控靶点，包括谷胱甘肽 S-转移酶 Mu 3（glutathione S-transferase Mu 3，GSTM3）、胞质型磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，cytosolic [GTP]，PCK1）、线粒体鸟氨酸氨基转移酶（ornithine aminotransferase，mitochondrial，OAT）和视黄醇结合蛋白 4（retinol-binding protein 4，RBP4）。

结论：陈皮、荷叶和泽泻可分别通过 ACADSB、CES1、BAAT 等特异性靶点，并共同通过 OAT、GSTM3、PCK1、RBP4 等共享靶点发挥降脂作用，提示中药在脂质代谢调控中具有多靶点协同调节特征。

01

研究背景及科学问题

高脂血症是一类以血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）升高，或高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）降低为主要特征的代谢性疾病，也是动脉粥样硬化和心血管疾病的重要危险因素。目前，他汀类药物是高脂血症治疗的主要药物之一，但长期使用可能与肌病、横纹肌溶解等不良反应相关。因此，寻找更安全、有效的高脂血症干预策略仍具有现实需求。

中药为高脂血症干预提供了重要思路。按照传统功效分类，相关中药可大致包括消食类、清热类和利水渗湿类。例如，陈皮属于具有消食、理气特点的代表性中药；荷叶为常用的清热类药材；泽泻则常被用于利水渗湿，并与脂质调节相关。

陈皮为芸香科植物 Citrus reticulata Blanco 的干燥成熟果皮，传统上多用于改善食积、脘腹胀满等症状。既往研究提示，陈皮可能与减轻肥胖、调节脂质代谢、改善胰岛素抵抗和肝功能有关。荷叶为 Nelumbo nucifera Gaertn. 的干燥叶，传统记载其性质较平，并与清热作用相关；研究显示，荷叶提取物可通过调节氧化应激和炎症反应缓解脂多糖诱导的小鼠肠损伤，也可呈浓度依赖性改善脂质代谢。泽泻为 Alisma orientale (Sam.) Juzep. 的干燥块茎，传统上认为其性寒，具有利水、调脂等作用。

虽然陈皮、荷叶和泽泻的传统功效分类不同，但它们均显示出一定降脂作用。这引出了两个关键问题：不同功效类别的中药是否存在共同分子靶点？它们的分子机制是否与传统功效特点相对应？本研究正是围绕这些问题展开，对三味药物在同一疾病背景下的降脂机制进行比较性蛋白质组学分析。

为此，研究建立了两类模型：一是在体外采用 PA 和 OA 处理 HepG2 细胞，构建脂质负荷模型；二是在体内采用 HFD 诱导小鼠高脂血症模型。研究首先在 HepG2 细胞中比较三味中药水提物和醇水提取物对 TC、TG 的降低作用，随后评价其体内降脂效果，并通过非标记定量蛋白质组学筛选不同处理组中的差异表达蛋白。最后，研究进一步结合免疫组化、CETSA、过表达/敲低实验以及 TC、TG 定量检测，验证这些差异蛋白在脂质代谢中的功能。该研究有助于阐明中药调节脂质代谢的不同分子路径，也为高脂血症干预策略提供机制依据。

02

重要发现及亮点

三味中药提取物的活性成分鉴定与质量控制

研究首先对陈皮、荷叶和泽泻提取物中的主要成分进行分析。研究人员采用高效液相色谱（high performance liquid chromatography，HPLC）对不同批次中药样品的 75% 醇水提取物进行指纹图谱分析。

在陈皮提取物中，橙皮苷、川陈皮素和橘皮素是主要成分，其含量分别为 245.38–272.31 mg/g、58.46–60.07 mg/g 和 34.98–37.02 mg/g。在泽泻提取物中，主要成分包括泽泻醇 C 23-乙酸酯、泽泻醇 A、泽泻醇 B 和泽泻醇 B 23-乙酸酯，含量分别为 13.65–13.91 mg/g、22.65–23.45 mg/g、53.30–57.34 mg/g 和 29.20–33.85 mg/g。对于荷叶，根据既往成分表征结果，牡荆素、槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷（quercetin-3-O-glucuronide，Q3GA）、金丝桃苷、异槲皮苷、紫云英苷、N-去甲荷叶碱和荷叶碱是其含量较高的主要化合物。

图1：中药提取物中主要成分的高效液相色谱（HPLC）分析。（A）在 283 nm 下检测 Citrus reticulata Blanco（陈皮，Citri Reticulatae Pericarpium，CRP）对照品的 HPLC 图谱。（B）在 283 nm 下检测 CRP 提取物的 HPLC 图谱。（C）在 330 nm 下检测 CRP 对照品的 HPLC 图谱。（D）在 330 nm 下检测 CRP 提取物的 HPLC 图谱。（E）在 208 nm 下检测 Alisma orientale (Sam.) Juzep.（泽泻，Alismatis Rhizoma，AR）对照品的 HPLC 图谱。（F）在 208 nm 下检测 AR 提取物的 HPLC 图谱。（G）在 246 nm 下检测 AR 对照品的 HPLC 图谱。（H）在 246 nm 下检测 AR 提取物的 HPLC 图谱。

醇水提取物的降脂活性整体优于水提物

为了确定三味中药的合适干预浓度和提取方式，研究人员首先用 PA + OA 诱导 HepG2 细胞发生脂质沉积，再分别给予不同浓度的水提物和醇水提取物。结果显示，在浓度不高于 50 μg/ml 时，各提取物对细胞活力影响较小，因此后续实验选择 50 μg/ml 作为最高干预浓度。

与 PA + OA 模型组相比，三味中药来源的六种不同提取物在 50 μg/ml 时均表现出不同程度的降脂活性。进一步比较发现，在该浓度下，陈皮和荷叶的醇水提取物对 TC 和 TG 积累的抑制作用明显强于对应水提物；泽泻醇水提取物相较水提物主要表现为更强的 TG 降低作用。基于这些结果以及成分分析，研究后续选择醇水提取作为三味中药的优选提取方式。

在机制层面，RT-qPCR 结果显示，在高脂负荷 HepG2 细胞中，陈皮和荷叶醇水提取物可显著下调胆固醇合成相关基因 DHCR7 的表达，同时上调胆固醇代谢相关基因 MVK 和 LDLR 的表达。陈皮还明显下调脂肪酸合成调控因子 ACC2，并促进胆固醇代谢基因 INSIG-1 的表达。泽泻醇水提取物则抑制 ACC2 以及胆固醇合成基因 SQLE 的表达，并上调 INSIG-1。Western blot 结果显示，三味中药醇水提取物均可抑制 SREBP2 表达；同时，在 PA + OA 诱导的 HepG2 细胞中，陈皮和荷叶还进一步降低 SREBP1 表达。这说明这些提取物可能通过抑制胆固醇和脂肪酸合成通路，减轻细胞内脂质积累。

图2：醇水提取物的降脂活性优于水提物。（A–C）HepG2 细胞经醇水提取物和水提物处理后的细胞活力（n = 5）。（D，E）HepG2 细胞中的总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平（n = 3）。（F，G）不同提取物在 HepG2 细胞中对 TC 和 TG 的抑制率。（H）HepG2 细胞中胆固醇和脂肪酸代谢相关基因的相对 mRNA 表达水平（n = 3）。（I）给药后 HepG2 细胞中 SREBP1、SREBP2 的代表性 Western blot 图像及其相对表达量定量结果（n = 3）。数据以均值 ± 标准差表示。统计学显著性以棕榈酸和油酸（PA + OA）组作为比较对象：* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。

三味中药醇水提取物改善高脂饮食小鼠的代谢紊乱

为了评价三味中药醇水提取物的体内降脂作用，研究人员开展了为期 8 周的动物干预实验。从给药第 4 周开始，与 HFD 组相比，各提取物处理组小鼠体重明显下降，提示醇水提取物能够抑制高脂饮食导致的体重增加。与此同时，这些提取物还抑制了棕色、米色和白色脂肪组织重量的增加。组织学分析显示，处理后棕色脂肪细胞形态得到改善，退变减轻，提示高脂饮食诱导的脂肪积累有所缓解。

代谢评价结果显示，三味中药醇水提取物均改善了小鼠葡萄糖耐量，其中荷叶和泽泻组的口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）曲线下面积（area under the curve，AUC）显著低于 HFD 组。陈皮和荷叶醇水提取物还显著降低胰岛素耐量试验（insulin tolerance test，ITT）的 AUC。血清检测显示，荷叶和泽泻处理小鼠的 TC 水平明显下降；三味中药处理组均表现出 TG 降低和 HDL-c 升高；同时，所有提取物处理均下调血清 LDL-c 水平。

RT-qPCR 进一步证实，三味中药醇水提取物均可抑制部分胆固醇/脂肪酸合成相关基因（Acc1、Fasn、Srebp1、Hmgcs1）以及促炎因子 Tnfα 的表达。Western blot 结果显示，提取物给药后，小鼠肝组织中 SREBP2 蛋白显著下调；陈皮和荷叶还进一步抑制 SREBP1 表达。这些结果提示，三味中药醇水提取物可能通过协同抑制脂质生成通路，减轻高脂饮食诱导的代谢紊乱。

值得注意的是，与陈皮和泽泻相比，荷叶在抑制高脂饮食小鼠米色脂肪组织和白色脂肪组织增重方面效果更明显。米色脂肪组织重量分别为 HFD 组 0.4041 ± 0.12 g、陈皮组 0.3058 ± 0.03 g、荷叶组 0.2273 ± 0.06 g、泽泻组 0.2821 ± 0.07 g；白色脂肪组织重量分别为 HFD 组 0.6890 ± 0.23 g、陈皮组 0.5064 ± 0.06 g、荷叶组 0.3921 ± 0.07 g、泽泻组 0.4535 ± 0.15 g。此外，荷叶能更全面、显著地改善 HFD 小鼠糖代谢紊乱和胰岛素抵抗，并恢复血清 TC、TG 和 HDL-c 水平。总体来看，荷叶提取物的降脂效果优于泽泻和陈皮。

图3：醇水提取物在体内的降脂活性。（A）体内实验设计示意图。（B，C）小鼠体重变化（n = 8）。（D–F）棕色、米色和白色脂肪组织重量（n = 8）。（G）苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色显示的小鼠棕色脂肪组织代表性显微图像。（H，I）口服葡萄糖后不同时间点的血糖水平及曲线下面积（AUC）（n = 8）。（J，K）注射胰岛素后不同时间点的血糖水平及 AUC（n = 8）。（L–O）小鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）含量（n = 8）。（P–R）小鼠肝组织中参与胆固醇和脂肪酸代谢、脂肪酸氧化以及炎症反应的相关基因相对 mRNA 水平（n = 3）。（S）给药后小鼠肝组织中 SREBP1、SREBP2 的代表性 Western blot 图像及其相对表达量定量结果（n = 3）。数据以均值 ± 标准差表示。与高脂饮食（HFD）组相比，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。与正常对照饮食（normal control diet，NCD）组相比，# p < 0.05，## p < 0.01，### p < 0.001，#### p < 0.0001。

三味中药醇水提取物具有肝脏保护作用

高脂饮食可导致肝损伤相关指标升高。研究发现，醇水提取物给药后，小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平显著改善。荷叶处理可逆转 HFD 诱导的肝脏肿大，使肝脏重量接近 NCD 小鼠水平。

组织病理学检查显示，提取物干预后肝组织结构明显恢复。HE 染色显示，肝细胞形态趋于正常，肝索排列更加有序，空泡变性显著减轻，脂滴积累减少。油红 O（Oil red O，ORO）染色也显示，提取物干预后肝脏脂滴数量明显下降。这些结果说明，三味中药醇水提取物均对高脂血症小鼠具有一定肝保护作用。

进一步比较发现，泽泻在抑制肝损伤相关指标方面作用更突出。ALT 水平分别为 HFD 组 28.96 ± 14.84 U/l、陈皮组 8.777 ± 2.805 U/l、荷叶组 9.831 ± 3.689 U/l、泽泻组 6.308 ± 1.355 U/l；AST 水平分别为 HFD 组 32.74 ± 19.49 U/l、陈皮组 8.597 ± 3.001 U/l、荷叶组 11.04 ± 2.451 U/l、泽泻组 6.385 ± 1.768 U/l。泽泻对肝组织脂滴积累的抑制也更加明显。因此，研究认为泽泻在 HFD 小鼠中表现出最突出的肝保护效果。

图4：醇水提取物的肝脏保护作用。（A，B）小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）含量（n = 8）。（C）小鼠肝脏重量（n = 8）。（D）HE 染色显示的小鼠肝组织代表性显微图像。（E，F）油红 O（ORO）染色显示的小鼠肝组织代表性显微图像及脂滴定量结果（n = 3）。数据以均值 ± 标准差表示。与高脂饮食（HFD）组相比，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。

肝组织蛋白质组学揭示不同中药的特异性与共同调控网络

为了进一步解析不同提取物降脂作用的分子机制，研究人员对小鼠肝组织进行蛋白质组学分析，比较不同组别之间的差异表达蛋白。结果显示，在 p < 0.05 的筛选条件下，NCD 组与 HFD 组之间共鉴定到 270 个差异表达蛋白，其中 HFD 诱导后 141 个蛋白上调、129 个蛋白下调。陈皮、荷叶和泽泻分别恢复了其中 59、59 和 84 个差异表达蛋白。此外，38 个蛋白在三种处理组中均表现出一致性恢复。

为了进一步比较三味中药降脂机制的差异，研究人员筛选了各处理组中被显著恢复的特异性差异表达蛋白，并结合三味中药的传统功效特点进行分析，即陈皮偏向“消食”，荷叶偏向“清热”，泽泻偏向“利水”。随后，研究选择各组中变化倍数较高的差异蛋白作为重点对象。结果显示，陈皮相关的特异性蛋白为线粒体酰基辅酶A脱氢酶（ACADSB）；荷叶相关的特异性蛋白为羧酸酯酶 1D（CES1D，其人源同源蛋白为肝羧酸酯酶 1，CES1）；泽泻相关的特异性蛋白为胆汁酸辅酶A：氨基酸 N-酰基转移酶（BAAT）。

为了寻找不同中药之间可能共享的调控路径，研究人员又从共同差异蛋白中筛选出 GSTM3、PCK1、OAT、RBP4 以及 HNRNPAB，其中筛选标准为 |log2 Fold Change（FC）| > 1.2。由于 HNRNPAB 尚未被报道与代谢性疾病密切相关，因此研究后续重点关注 GSTM3、PCK1、OAT 和 RBP4。

通路富集分析进一步显示，三味中药处理组均主要富集于代谢相关通路，脂肪酸代谢在所有给药组中均被富集。此外，陈皮组还与补体和凝血级联反应相关。GO 富集分析也支持上述发现：在生物过程层面，三种提取物主要涉及脂质代谢和脂肪酸代谢过程；在分子功能层面，陈皮组富集于转移酶活性，而荷叶和泽泻组则明显富集于氧化还原酶活性；在线粒体等细胞组分方面，三组均显示出重要关联。整体来看，这些数据共同勾勒出肝脏脂质代谢的核心调控网络，同时也揭示了不同中药各自特异的干预节点。

图5：小鼠肝组织蛋白质组学分析。（A）非标记定量蛋白质组学示意图。（B–E）正常对照饮食（NCD）-高脂饮食（HFD）、Citrus reticulata Blanco（陈皮，Citri Reticulatae Pericarpium，CRP）-HFD、Nelumbo nucifera Gaertn.（荷叶，Nelumbinis Folium，NF）-HFD、Alisma orientale (Sam.) Juzep.（泽泻，Alismatis Rhizoma，AR）-HFD 组间差异表达蛋白（DEPs）火山图。（F–H）CRP/NF/AR 与 HFD 之间 DEPs 的 KEGG 通路富集分析。（I–Q）CRP/NF/AR 与 HFD 之间 DEPs 的 GO 通路富集分析。

GSTM3、PCK1、OAT 和 RBP4 是三味中药提取物的共享靶点

为了验证蛋白质组学结果，并判断这些差异表达蛋白是否可能是三味中药提取物的共同直接靶点，研究人员首先在 HepG2 细胞中检测了 GSTM3、PCK1、OAT 和 RBP4 等关键基因的 mRNA 水平。结果显示，三味中药醇水提取物均能恢复 OAT、RBP4 和 GSTM3 的 mRNA 表达；而 PCK1 表达仅在荷叶提取物处理后显著恢复。

随后，研究人员将各提取物中的主要活性成分与共享差异蛋白进行分子对接分析。陈皮选取川陈皮素、橘皮素和橙皮苷；荷叶选取 Q3GA、荷叶碱和 N-去甲荷叶碱；泽泻选取泽泻醇 B、泽泻醇 A 和泽泻醇 C 23-乙酸酯。计算机对接模型显示，这些代表性成分与共享靶点之间具有较好的结合构象，并且所有成分对共享靶点均显示出较强的预测结合能。不过，由于分子对接本身存在模拟预测的局限性，仍需要进一步实验验证。

图6：蛋白质组学验证。（A）体外实验中 OAT、RBP4、PCK1、GSTM3 的相对 mRNA 水平（n = 3）。（B–E）分子对接代表性示意图。数据以均值 ± 标准差表示。与棕榈酸和油酸（PA + OA）组相比，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。与正常对照（normal control，NC）组相比，# p < 0.05，## p < 0.01，### p < 0.001，#### p < 0.0001。

ACADSB、CES1 和 BAAT 是三味中药提取物的特异性作用靶点

为了进一步验证蛋白质组学筛选出的特异性靶点，研究人员从 mRNA 和蛋白两个层面检测 ACADSB、CES1 和 BAAT 的表达变化。结果显示，陈皮处理可在体外特异性上调 ACADSB mRNA，并在体内和体外均提高 ACADSB 蛋白表达。相反，荷叶和泽泻提取物分别明显下调 CES1 和 BAAT 的表达。

为了判断这些差异表达蛋白是否能够与提取物中的活性成分直接结合，研究人员进一步采用 CETSA 评估不同处理条件下蛋白热稳定性的变化。CETSA 的 Western blot 分析显示，在 37℃–69℃ 的温度范围内，DMSO 处理组中 ACADSB、CES1、BAAT 的降解速度均快于陈皮、荷叶、泽泻给药组。这提示陈皮、荷叶和泽泻提取物分别增强了 ACADSB、CES1 和 BAAT 的热稳定性。

综合这些多维度验证结果，研究认为 ACADSB、CES1 和 BAAT 是三味中药醇水提取物发挥作用的重要治疗靶点，并可能通过直接分子相互作用介导陈皮、荷叶和泽泻的降脂效应。

图7：醇水提取物调控关键差异表达蛋白（DEPs）的表达。（A，E，I）HepG2 细胞中 ACADSB、CES1、BAAT 的相对 mRNA 表达（n = 3）。（B，F，J）给药后小鼠肝组织中 ACADSB、CES1、BAAT 的代表性免疫组织化学图像及其表达定量结果（n = 3）。（C，G，K）给药后小鼠肝组织中 ACADSB、CES1、BAAT 的代表性 Western blot 图像。（D，H，L）给药后 HepG2 细胞中 ACADSB、CES1、BAAT 的代表性 Western blot 图像。（M–O）给药后通过细胞热转移实验（CETSA）检测 HepG2 细胞中 ACADSB、CES1、BAAT 的代表性 Western blot 图像。数据以均值 ± 标准差表示。与棕榈酸和油酸（PA + OA）/高脂饮食（HFD）组相比，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。

ACADSB、CES1 和 BAAT 介导三味中药各自特异的降脂作用

为了建立功能因果关系，研究人员在 HepG2 细胞中过表达或敲低 ACADSB、CES1 和 BAAT，并检测细胞内脂质积累情况。结果显示，在 PA + OA 诱导的脂质负荷细胞中，过表达 ACADSB 可显著降低细胞内 TC 和 TG 水平；而敲低 ACADSB 则加重脂质积累，并促进 SREBP1 和 SREBP2 表达。这表明 ACADSB 是 SREBP 通路中抑制肝细胞脂肪变性的内源性因子。更关键的是，当 ACADSB 表达降低时，陈皮提取物的降脂效果显著下降，提示 ACADSB 是陈皮发挥降脂作用不可替代的重要靶点。

与 ACADSB 不同，过表达 CES1 或 BAAT 会增加 TC 和 TG 积累，并促进 SREBP 表达；而敲低 CES1 或 BAAT 则减轻脂质负荷。这说明 CES1 和 BAAT 可能是 SREBP 通路中促进肝脏脂质滞留的因子。相应地，荷叶和泽泻分别需要通过抑制 CES1 或 BAAT 来发挥降脂作用；当这两个蛋白被敲低后，对应提取物的进一步降脂效果被削弱或消失。

这些获得性和缺失性功能实验共同证明：陈皮通过激活 ACADSB 相关路径发挥降脂作用，而 CES1 和 BAAT 分别是荷叶与泽泻发挥降脂作用时需要抑制的关键靶点。

图8：ACADSB、CES1、BAAT 是 CRP、NF、AR 在 HepG2 细胞中发挥降脂活性的潜在靶点。（A，G，M）通过 Western blot 验证 HepG2 细胞中 ACADSB、CES1、BAAT 的过表达情况。（B，C，H，I，N，O）HepG2 细胞中过表达 ACADSB/CES1/BAAT 后的总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）含量（n = 3）。（D，J，P）通过 Western blot 验证 HepG2 细胞中 ACADSB、CES1、BAAT 的敲低情况。（E，F，K，L，Q，R）HepG2 细胞中敲低 ACADSB/CES1/BAAT 后的 TC 和 TG 含量（n = 3）。数据以均值 ± 标准差表示。与棕榈酸和油酸（PA + OA）组相比，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。

机制示意图总结

研究最后将陈皮、荷叶和泽泻改善高脂血症的作用机制整合为一个多靶点网络。总体而言，三味中药既具有各自特异的主要作用节点，也存在共同调节网络：陈皮主要与 ACADSB 相关，荷叶主要与 CES1 相关，泽泻主要与 BAAT 相关；同时，三者又共同涉及 OAT、RBP4、PCK1 和 GSTM3 等调节节点。这一结果提示，不同功效类别的中药可能通过“特异靶点 + 共享网络”的方式共同参与肝脏脂质稳态调节。

图9：CRP、NF、AR 缓解高脂血症作用的示意图。

【贡献】★★★★★

本研究鉴定出KCMF1–AMPK轴是MASLD中此前未被认识到的调控通路，并支持KCMF1可能成为潜在治疗靶点。调控这一轴线可能恢复AMPK信号，改善MASLD的代谢异常和病理特征，从而为现有治疗策略提供一种补充性思路。

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