J. Med. Chem. | 小分子够不到、抗体进不去，AI开始改写环肽药物发现

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（来源：DrugAI）

J. Med. Chem. 2025.
Cyclic Peptide Therapeutic Agents Discovery: Computational and Artificial Intelligence-Driven Strategies

在多肽药物领域，司美格鲁肽的野蛮生长引爆了整个代谢疾病赛道，其2023年单款药物销售额便飙升至212亿美元。然而，当整个行业都在高呼多肽药物迎来黄金时代时，一个残酷的现实却横亘在所有研发人员面前：普通线性多肽在人体内极易被蛋白酶降解，血浆半衰期极短，更难以穿透细胞膜去靶向那些藏在细胞内部的靶点。

面对这些痛点，大环肽正悄悄成为生物医药领域的最新投资热点。例如，近期元思生肽就宣布完成了1.5亿美元的B轮融资。环肽由于其独特的环状结构，构象刚性更强，不仅能像抗体一样紧紧锁死 PPI 那大而平坦的界面，还能展现出独特的变色龙特性，在水相和脂相中变换构象，从而实现普通多肽难以企及的膜渗透性。

那么，如何高效设计并筛选出高活性的环肽药物？澳门科技大学、浙江工业大学等团队，在药物化学顶级期刊 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了一篇重磅 Perspective 展望。本文将以这篇评述为线索，拆解计算方法与生成式AI是如何重新定义环肽药物开发管线的。

痛点聚焦：从10%成功率的传统筛选说起

传统的环肽药物开发高度依赖天然产物提取或漫长的实验筛选（如噬菌体展示和mRNA展示技术）。虽然这些湿实验平台能实现万亿级的库容量，但其假阳性率高、合成成本昂贵，后续的临床前优化依然充满不确定性，传统药物发现的整体成功率甚至不足10%。

造成这一瓶颈的本质原因在于，环肽的成环约束让其构象空间变得极其诡谲。传统的计算机辅助药物设计（CADD）工具在面对环肽时，常常因为力场参数不准或采样效率低下而失效。如何精准预测环肽的3D构象，成为了后续所有配体设计和虚拟筛选的阿喀琉斯之踵。

结构预测

要解决构象预测难题，过去研究人员主要依赖基于模板的方法（如MODPEP2.0）或基于二面角采样的物理模拟（如Rosetta）。但这些方法在面对复杂的非天然氨基酸或大环构象时，计算成本高得让人望而却步。

近年来，以AlphaFold2为代表的深度学习模型给这个领域带来了颠覆性的改变。研究人员发现，虽然AlphaFold2最初不是为环肽设计的，但通过修改其位置编码矩阵，它能展现出令人惊叹的环肽3D结构预测精度。

在这一背景下，一系列针对环肽优化的AI模型应运而生。例如，在论文中重点提及的 HighFold 模型，通过优化二硫键配对，在63个测试案例中的预测精度显著优于传统的 AfCycDesign。

该图系统展示了环肽结构预测的计算方法。

配体设计

有了精准的结构预测作为底座，环肽的配体设计开始从大海捞针走向按需定制。目前的AI驱动设计方法主要分为三大流派：

设计流派

代表性工具/算法

核心机制与优势

典型应用案例

基于模板的设计

Rosetta, cPEPmatch

整合已知配体-靶点复合物的结构信息，进行局部骨架生成与序列优化。

Mulligan 等人设计的环肽 NDMii-1G，对金属β-内酰胺酶的抑制活性提升了50倍。

靶蛋白驱动的从头设计

RFdiffusion, AfDesign-cyclic

利用扩散模型或梯度传播，在没有已知模板的情况下，直接针对靶点结合界面“凭空”生成环肽。

利用 RFdiffusion 结合 AlphaFold 筛选指标，实现了高成功率的从头环肽结合物设计。

序列信息驱动的设计

HELM-GPT, CVAE-TCPP

基于自然语言处理（NLP）的大语言模型，学习环肽序列与性质的映射，进行高通量生成。

HELM-GPT 整合了 GPT 架构与强化学习，其预测的膜渗透性与实验值相关性高达 R=0.82。

从上述对比可以看出，生成式AI已经不再局限于对天然环肽的修修补补，而是能够直接针对大平坦的 PPI 界面进行从头设计。这使得研究人员能够以前所未有的速度探索非天然氨基酸的无限组合空间。

该图详细展示了靶蛋白驱动的从头设计工作流，包括基于强化学习引导片段组装的 CYC_BUILDER 算法和基于 AlphaFold2 的交互突变设计。

类药性预测：攻克变色龙的膜渗透谜题

在环肽开发中，活性往往不是最难跨越的关卡，膜渗透性才是。环肽的分子量通常在 500-2000 Da 之间，早已超出了传统小分子药物的五规则（Rule of 5）。它们是如何穿透细胞膜的？

答案在于其变色龙特性。环肽在水相中会把极性基团露在外面，而在穿过脂质双分子层时，则通过内部氢键将极性基团“藏”起来。这种构象的动态平衡，使得传统的静态分子描述符彻底失效。

为了攻克这一难题，最新的 AI 模型开始转向多模态深度学习。如 Multi_CycGT 和 MuCoCP 等模型，它们不再只看一维的氨基酸序列，而是将一维序列、二维分子图以及通过 HighFold 预测的三维构象等多模态信息进行融合。在标准化环肽膜渗透性数据集 CycPepMPDB 上，这些多模态模型展现出了极高的预测精度，让口服环肽药物的设计变得有迹可循。

打通干湿实验的黄金闭环

尽管 AI 在环肽结构预测、配体设计和类药性评估上展现出了巨大的潜力，但计算方法目前仍然是辅助工具，无法完全取代湿实验。

未来的突破点在于干湿实验的深度闭环。一方面，随着高通量自动合成平台（如去年年底浙大团队研发的分钟级环肽“打印机”--CycloBot）的普及，实验数据积累的速度将呈指数级上升；另一方面，将结构预测、生成设计、虚拟筛选与类药性预测融为一体的端到端 AI 药研管线，将大幅缩短新药研发的周期。

正如作者在 Perspective 结尾所言，计算模拟与生成式AI的结合，正在将环肽新药开发从试错型的经验科学，推向精准定制的系统工程。在这个多肽药物的黄金时代，大环肽或许正是那片等待我们去发掘的深海蓝海。

参考文献

J. Med. Chem. 2025, 68, 11, 10577–10598. Cyclic Peptide Therapeutic Agents Discovery: Computational and Artificial Intelligence-Driven Strategies.

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00712