百团百项｜破界共融、智算赋能 ，上海交叉研究团队探索重建病毒入侵关键动态过程

转载自：上海科学智能研究院

比尘埃还小数倍的病毒，原子数远远超过数百万；仅其中一个蛋白，就由数万个原子构成。病毒如何突破宿主细胞防线、完成入侵，长期以来都是病毒学领域的核心问题之一。传统研究多聚焦病毒入侵前后的静态结构观测，难以解析动态过程；如今，来自上海产学研一线的科研力量协同联动，正以基础研究为根、智能技术为翼，探索病毒入侵关键动态过程的研究路径。

走进位于徐汇滨江的上海科学智能研究院（下称上智院），来自上智院、复旦大学基础医学院、上海市重大传染病和生物安全研究院（下称上海市传研院）和思朗科技的科学家、工程师跨领域协作，正围绕病毒膜融合这一国际前沿问题展开联合攻关，积极推动科研资源整合、研究方法创新与成果高效转化。他们携手尝试在原子尺度上为抗病毒药物研发提供新思路，也为科学智能（ai for science, ai4s）产学研深度融合的创新模式写下又一实践注脚。

在上智院为“加速营”开辟的专门办公区域中，ai科学家、工程师与领域科学家围绕病毒膜融合的项目课题，共同定义方向、迭代研究方案、推进验证实验。

一场分享，点燃一次science和ai的双向奔赴

合作的缘起，是一次闭门分享中的灵感碰撞。

上智院物质科学方向研究员王雯莉，在一场学术会议上听完姜世勃的报告后深受触动。姜世勃是复旦大学教授、上海市传研院项目首席科学家，长期深耕病毒融合抑制剂研究，是该领域的开创者与领军人物。在分享中，他谈起冷冻电镜虽然能捕捉到病毒融合过程的起始帧（融合前状态）和结束帧（融合后状态）及少数的融合中间态片段，却难以实现全过程动态追踪。王雯莉由此意识到，分子动力学模拟技术有望弥补这一研究短板。

恰逢上海市传研院院长吴凡带队到访上智院，复旦大学基础医学院教授陆路、上智院物质科学方向负责人及格物智研创始人曹风雷共同参与交流，双方一拍即合。随后，复旦大学团队青年研究员王欣玲与王雯莉进一步对接，由此启动正式合作。

然而，合作的实际落地，远比一拍即合复杂。上智院物质科学团队拿到的第一批“原材料”，是姜世勃/陆路团队与合作者通过生物技术捕获的蛋白结构数据。王雯莉一打开就发现：结构存在残缺，直接建模根本无法运行。于是她先用计算机对蛋白进行补全，再搭建初步模拟体系。第一版体系按常规方式构建，蛋白几乎无法运动。团队反复讨论后将膜改为“小岛”形态，留出足够运动空间，并修正计算机的构型偏差。经多次迭代，创新调整膜结构形态及优化模拟环境，逐步构建适配病毒膜融合研究的模拟框架。

不过领域科学家和ai科学家之间最难的，还不是技术问题，而是“鸡同鸭讲”的困境——生物学家聚焦功能与作用机制，ai科学家侧重几何结构与参数设计，工程技术人员关注算力适配与系统稳定。为此，双方骨干主动承担“跨学科翻译”角色，密切配合，打通生物机制、算法模型与工程实现之间的沟通壁垒。

合作过程中，针对药物结合位点筛选等关键问题，不同领域团队基于各自专业视角提出差异化方案：蛋白质表面凹陷的区域，就像一个个形状各异的“口袋”，药物小分子能否嵌入并发挥作用，很大程度上取决于选择哪个“口袋”。ai团队提出三个候选位点，计算模型显示其中一个结合能最高，ai评分也最优。生物团队则结合数十年实验经验与病毒作用规律提出优化建议。双方通过多轮研讨、数据比对与方向校准，形成兼顾计算可行性与生物有效性的研究方案。“很多时候计算机判断的和人类经验判断的不一样”，王雯莉后来说，“姜老师团队几十年的直觉和经验，以及传递给团队的品味，是模型不具备的。”

深耕基础：聚焦病毒入侵核心科学难题

破解病毒入侵动态过程难题，离不开长期扎实的基础研究积累。

20世纪90年代初，姜世勃在纽约血液中心工作时，开始研究如何阻止艾滋病病毒（hiv）入侵人体细胞。他发现，依据hiv表面蛋白的一段氨基酸序列合成出来的多肽能够非常有效地阻止hiv入侵人体细胞，有望开发成为一个抗艾滋病药物。1992年他们申请了美国专利，1993年在《nature》发表成果。其专利转让给一个美国制药公司，开发成全球首个病毒入侵抑制剂药物——恩夫韦肽（t20），并于2003年获美国fda批准上市。

后来的作用机制研究证明，hiv的一个表面蛋白gp120会先紧紧抓住人体细胞表面的受体和辅受体（如cd4等），而另一个表面蛋白gp41则像弹簧刀一样弹开，其“刀尖”扎入人体细胞的包膜中。随后，这个“弹簧刀”再“折叠”回来，把病毒膜和细胞膜拉到一起并发生膜融合，病毒基因通过融合孔进入细胞内进行复制，产生更多病毒颗粒。而t20多肽药物则可以通过“卡住”这一“折叠”动作来阻断感染。

沿着同样的思路，姜世勃和陆路又带着团队将研究推进到冠状病毒领域。与很多人重点关注容易变异的rbd区域不同，他们瞄准相对保守、不易突变的hr1区域，研发出广谱冠状病毒融合抑制剂ek1，以及活性更强的ek1c4等系列多肽分子。并且，他们还发现了冠状病毒与hiv膜融合中不同的中间态机制，也设计了新功能的病毒失活剂al5e等，为研发广谱抗冠状病毒药物提供新思路。

通俗来说，病毒进入细胞才能开启它的生命周期，就像小偷要开锁进屋才能行窃。过去，科学家看到的是：小偷摸了锁，然后锁开了，他进去了，中间发生了什么所知甚少。姜世勃/陆路及合作团队捕捉到了小偷“从兜里掏出钥匙，并用钥匙去开锁”的那一刻——也就是病毒蛋白在融合过程中的关键构型。根据这把“钥匙”的形状设计出潜在药物，让它紧紧“咬住”这把钥匙，不让它插进锁里。

但这把钥匙很可能是把折叠钥匙：它掏出来是一个形状，插进锁之前还要再翻折、再扭转，每一步细节都可能藏着新的靶点结构。目前学界看到的是这个过程的开头、中间和结尾定格的画面，但其中那些扭转的细节，病毒蛋白究竟是如何从“展开”瞬间变成“折叠”的，多年来是一片空白。这正是联合团队希望用分子动力学模拟来破解的谜题。就像破案时，知道了凶手，也看到了案发现场，但那把锁究竟是怎么被打开的，还需要一帧一帧地还原。

复旦大学团队积累的大量实验数据，为动态模拟研究提供了关键参考坐标，而跨学科跨机构团队的协作，重点就是把分散的实验结果串联起来，搞清楚病毒入侵的完整动态过程。

复旦大学团队为探索揭示病毒蛋白“折叠钥匙”的奥秘提供了不可或缺的实验基准与结构坐标。

ai+领域+工程，协同赋能病毒入侵过程研究

探索病毒膜融合的关键动态过程，需要一种不同于以往的创新模式。这一模式，是ai、领域、工程三者的深度协同。研究团队以星河启智科学智能开放平台为依托，形成了 “问题共研、路径共商、资源共享、成果共创” 的闭环协作方式。

在研究实施层面，团队先是基于星河启智平台梳理领域文献、结构化整合已有研究成果，联合制定科学可行的研究方案。随后，借助平台及思朗科技自研的“天穹”3d科学计算机的自主算力支撑，联合团队适配病毒膜融合研究的特殊体系需求，优化底层计算框架，攻克高长宽比模拟体系运行难题，从而保障大规模原子体系模拟研究的稳定推进，显著提升研究效率，缩短基础研究周期。

这套路径推进起来并非一帆风顺。除了跨学科的语言磨合之外，工程层面同样面临艰巨挑战。体系搭建完成后，新的瓶颈出现在算力端。为真实还原病毒膜融合的空间形态，上智院物质科学团队搭建的模拟体系颇为细长；而思朗科技的“天穹”3d科学计算机原本适配正方体体系，面对这一高长宽比形态，需要工程侧及时调整。思朗科技md首席科学家梅晔带领团队为此耗时约一个月，深入改造底层框架，将立方体约束扩展为支持高长宽比的长方体体系，保障该模拟场景的稳定运行。改造后，93万原子规模的体系模拟仅用时不到四天，远快于传统算力数月的周期。

思朗科技“天穹”3d科学计算机。

这种创新模式的形成，背后是一套有意识构建的协同机制。立足上海、由上智院带头发起，“加速营”尝试打破高校、科研机构与企业之间的资源壁垒。ai科学家、工程师与领域科学家长期混合办公，围绕真实科研问题共同定义方向、迭代研究方案、推进验证实验。上智院副院长邹亮用 “边研边创” 形容这里的状态，区别于成果成熟后再转化的传统模式，团队在研究过程中就与产业方深度互动，实现基础研究与产业应用的同频共振。

强化医药基础研究，践行ai4s新范式

这次合作，不光研究了病毒膜融合的动态过程，关键是实践了一种可复制、可推广的基础研究协同机制，给ai赋能科学研究、提升源头创新能力提供了实实在在的经验。

基于当前研究积累，联合团队正依托由上智院团队打造的“浑天绫” 开源物质科学发现系统，探索靶向病毒融合中间态的抑制剂研发思路。相较于蛋白类药物，小分子药物具有成本低、口服效率高等优势，“如果我们能锁定融合过程中的关键中间态，有望为针对多种病毒的广谱药物研发提供新方向，这是一条很有价值的路。”姜世勃说。同时他们对ai的期待是清醒的：ai 技术是基础研究的重要工具，实验验证始终是科研链条中不可替代的关键环节。仅凭预测的结合能并不等同于实际的抗病毒效果，结合了不一定能抑制，甚至可能促进感染，ade效应在rsv等病毒研究中已有前车之鉴；临床验证永远无法被绕过，青年科学家们在实验室持续开展的生物活性验证，目前依然是整个研发链条中不可替代的一环。

与此同时，这项研究带来的能力外溢，也正在反哺更多基础研究方向。梅晔介绍，为病毒膜融合项目开发的长方体计算支持能力，已复用至材料领域高分子拉伸模拟。特定科学需求催生的工程能力，正沉淀为通用基础设施。

就像照着锁孔配钥匙，联合团队以病毒蛋白表面的“口袋”结构为靶点，利用扩散算法这一ai技术开展反向推演设计，从一团混沌的分子云中层层剥离、雕琢细节，探索定制能精准嵌入其中的“小分子钥匙”，以期阻断病毒入侵。上图左侧为病毒蛋白结构，右上为扩散算法“去噪”机制的工作流程，右下为分子结构生成过程。

更重要的变化，则来自科研范式本身。

过去需要数月完成的模拟，如今可压缩至数天，科学家得以快速迭代假设，在更接近真实生理环境的条件下开展研究。作为上智院物质科学方向的带头人，曹风雷坦言：“每一次模拟能力的提升，都会反过来改变我们提出科学问题的方式。”

ai4s还关乎科研组织方式和知识生产逻辑的系统性变革。邹亮表示：“中国有丰富的科研场景、海量的科学数据，如果能在这一范式上率先建立自己的方法论和基础设施，就不只是在某个科学问题上领先，而是在未来科研的底层逻辑上占据主动。上智院想做的，正是在这个变革窗口期，把ai时代的产学研协同模式跑通、跑深。”

对此，思朗科技董事长兼ceo查浩深有同感，ai4s已成为全球科技竞争的核心赛场，底层创新算力关乎科研范式主动权。中国需自主构建底层基础设施，形成 “模拟-验证-泛化” 完整闭环，思朗科技愿以“天穹”算力为支撑，做“科学数据工厂”，助力原创成果加速涌现。

从更广阔的视角看，这项研究不仅属于病毒学领域。其“ai+领域+工程”协同路径，同样可推广至材料科学、新能源等方向。随着算法、算力与科研组织机制持续演进，越来越多过去“看不见”“算不清”“难验证”的科学问题，或许都将被重新打开。

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上观号作者：上海经信委