打破胚胎发育黑箱：全球首个人类胚胎早期器官发生阶段时空动态转录全景图问世

长期以来，受精后第4周至第8周的人类胚胎发育阶段被视为“认知盲区”——既难以在体外培养获得该时期的胚胎，也无法通过影像学手段获取类似胎儿发育的精准数据。然而，这一阶段的分子调控与人类对自身发育的认知密切相关，同时该阶段的发育异常与先天性心脏病、神经发育障碍及多种疾病的易感性密切相关。尽管近年来测序技术不断进步，针对该阶段胚胎转录特征的系统性、连续性时空解析数据仍极为稀缺。

5月27日23：00，复旦大学、浙江大学与华大生命科学研究院基因组多维解析技术全国重点实验室科研团队在《自然》（Nature）期刊上发表了题研究论文。研究团队通过整合高分辨空间转录组技术Stereo-seq与单核RNA测序（snRNA-seq），首次系统绘制了覆盖原肠胚运动后、器官形成关键期（Carnegie stage 12–23，受精后约4至8周）的人类全胚胎时空转录组图谱。

这也是全球首个人类胚胎早期器官发生阶段时空转录全景图，标志着人类对早期器官发生的认知，从零散的切片观察迈入整体、动态、分子化的全景解析新阶段。

据悉，研究团队将Stereo-seq与DNBelab C4液滴微流控单核RNA测序技术联用，通过捕获细胞核内mRNA进行分析，有效规避了胚胎组织解离过程中可能引入的转录偏差，实现了对全胚胎及多种细胞类型的高覆盖度解析。

在数据分析层面，团队建立了一套标准化分析流程（SAW），涵盖图像配准、空间条形码解码及基因表达矩阵生成等关键环节。该方法在同一胚胎框架下，同时获取空间位置信息与细胞状态动态，系统回答了“哪些细胞在何时何地、受何基因驱动”的核心科学问题。

人类器官发生的时空转录全景

本研究流程示意图

研究系统分析了13枚覆盖CS12至CS23阶段的人类胚胎，结合77张矢状切面，共解析出50个器官或解剖区域及198个分子定义的亚结构。心脏分区、脑区细化、肝、肺、肾、骨骼、脊髓、肌肉等器官的建立过程首次被置于统一的时空坐标体系下，为理解人类器官发生、先天性疾病的起源提供了前所未有的全景式分子地图。

研究团队对心脏窦房结——心脏的“天然起搏器”，进行了精细解析。结果发现，此前功能未知的RORA和KIAA1324L等关键基因在窦房结发育中发挥关键调控作用，并通过斑马鱼及小鼠在体功能实验证实，这些分子在起搏细胞分化与心率维持中发挥必要作用，为先天性心律失常等疾病的分子机制提供了全新线索。

此外，研究首次系统描绘了该时期人脑的精细分子分区，并更新了抑制性与兴奋性神经元的分化时序：抑制性神经元标志物在CS12–13阶段即已出现，而兴奋性神经元标志物在CS19阶段已被检测到，早于传统认知。以HMGA2为核心的神经前体细胞分化调控网络与智力障碍相关基因显著关联，为理解神经发育疾病的分子基础提供了新视角。

研究还首次针对病原体的入侵受体在全胚胎的时空分布进行了系统分析，阐明了胚胎早期感染易感性的分子基础，如巨细胞病毒、寨卡病毒、乙肝病毒及SARS-CoV-2等，发现其呈现高度器官特异性和阶段特异性，为孕期感染的“窗口期效应”提供了分子层面的解释，展示了该成果在临床转化中的重要潜力。

值得关注的是，研究发现多个疾病相关基因在人类与小鼠胚胎中存在表达时程差异，提示模式动物在模拟某些人类发育疾病时可能存在一定局限性。

研究也首次在器官水平系统描绘了人类胚胎发育期间的等位基因不平衡表达图谱，在验证已知印记基因分布的同时，识别出一批呈非双等位表达模式的候选基因，不仅描绘了印记基因在发育胚胎中的空间表达模式，也为探究发育疾病的印记异常提供了直接的时空参照。

这项研究填补了人类胚胎早期器官发生阶段的知识空白，如同一张高精度导航图，为理解早期胚胎器官发生、先天性疾病起源、优化早孕期监测等提供了关键分子坐标。

中国科学院院士黄荷凤、基因组多维解析技术全国重点实验室研究员徐讯、复旦大学附属妇产科医院教授丁国莲、基因组多维解析技术全国重点实验室副研究员高雅、复旦大学附属妇产科医院研究员杨红波、华大基因研究员赵立见为论文的共同通讯作者。

复旦大学附属妇产科医院副教授潘洁雪、基因组多维解析技术全国重点实验室李月娇博士、浙江大学附属妇产科医院林忠亮博士、基因组多维解析技术全国重点实验室兰青博士和张颖博士、上海交通大学陈慧汐博士、复旦大学附属妇产科医院博士研究生隋盛威、基因组多维解析技术全国重点实验室翟曼硕士、复旦大学附属妇产科医院博士研究生张杲琛为论文共同第一作者。

研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的支持。复旦大学附属妇产科医院为该成果的第一完成单位。

原标题：《打破胚胎发育黑箱：全球首个人类胚胎早期器官发生阶段时空动态转录全景图问世》

本文作者：通讯员 潘洁雪丁国莲 解放日报 顾泳