Nature丨孙金鹏团队，肖鹏团队等合作揭示β-arrestin 凝聚体调控 GPCR 区域性信号转导的重要机制

人体基因组编码超 800个G蛋白偶联受体（GPCR），作为细胞最大受体家族，仅耦合下游 16 种 Gα 蛋白，却能调控超过万种不同的生理病理功能。这一 “有限通路介导多功能” 的科学谜题，从机理上尚未阐释清楚，而区域性信号转导（signaling compartmentation） 被认为是其中的关键因素。德国科学院Martin Lohse 教授团队在多种生理模型中证实，GPCR并非通过信号自由扩散传递信息，而是在细胞膜构建纳米级独立信号微区，依靠区域化调控决定信号特异性，成为功能多样性的关键基石。 他们发现，GPCR激活后，cAMP信号并不会在胞内自由扩散，而是以 “缓冲扩散（buffered diffusion）” 的形式被限制在纳米尺度局部区域（Bock et al., Cell, 2020）；随后进一步提出，每个激活GPCR周围都可能形成独立的纳米级cAMP信号结构域——RAINs（Receptor-Associated Independent cAMP Nanodomains）（Anton et al., Cell, 2022）。这些彼此 “绝缘” 的Nanodomains，改变了人们对GPCR信号转导的传统认知。

然而，RAINs只是故事的开始。在GPCR复杂的信号网络中，GPCR如何精准搭建信号微区、背后分子机制始终悬而未决。是否其他GPCR下游关键信号转导分子会形成凝聚体（condensate）从而构成GPCR信号转导微区，这些结构由什么驱动形成？又如何决定信号在细胞中的“流向”与“命运”？

在GPCR信号转导体系中，β-arrestin作为GPCR下游核心支架蛋白，承担受体脱敏、内吞及下游信号分流关键作用，学界推测其局部聚集形成的生物分子凝聚体（condensate），或是 GPCR 区域性信号转导的核心载体。但过往研究均依赖蛋白过表达体系，无法还原生理真实状态。内源性 β-arrestin 能否自发形成凝聚体？其组装是否受 GPCR 精准调控？凝聚形成的分子机制是什么？又是否直接决定 GPCR 生理功能？ 一系列关键科学问题始终缺乏明确答案。

2026年5月27日，山东大学孙金鹏教授团队，山东大学肖鹏教授团队联合美国杜克大学Sudarshan Rajagopal课题组在Nature在线发表题为β-Arrestin Condensates Regulate G Protein-Coupled Receptor Function的研究论文。该研究首次提出，β-arrestin并非传统意义上的静态 scaffold protein，内源性表达的Arrestin就能够形成具有液滴样动态特征的condensate结构，并以此参与GPCR信号复合体的空间组织化与区域化调控。

传统观点认为，GPCR信号更像“随机扩散”——受体激活后，下游分子在膜附近自由传播。但研究团队发现，β-arrestin能够在受体附近快速形成局部高密度聚集区域，如同在细胞膜上搭建起一个个“临时信号站”，将相关信号分子动态组织在一起。

为避免传统过表达体系可能带来的人工聚集效应，研究团队建立了基于split GFP的内源性动态成像体系，实现了内源水平β-arrestin puncta的实时可视化。研究首次在活细胞条件下观察到，内源性β-arrestin puncta广泛存在于胞质中，并在GPCR激活后迅速向质膜募集。

后续结合FRAP、1,6-hexanediol敏感性分析及活细胞动态成像，研究团队发现，这些 puncta并非普通蛋白聚集，而是具有典型液-液相分离（LLPS）特征的动态condensate结构。

随后，研究团队进一步解析了condensation形成的分子基础。结果发现，β-arrestin C端IDR区域本身具有较强的相分离倾向，而寡聚化驱动则是condensate稳定形成的重要条件，“multivalency + IDR”共同构成了β-arrestin condensation形成的核心机制。

更有趣的是，不同GPCR还能诱导β-arrestin形成不同取向的寡聚化模式。这意味着，不同受体可能通过调控β-arrestin condensate的组装方式，构建不同类型的“信号微区”，从而实现差异化的区域化信号输出。

尤为重要的是，当研究团队通过关键位点突变破坏β-arrestin condensation后，GPCR内吞及下游ERK区域化信号转导均显著受损。这表明，β-arrestin condensate不仅是伴随受体激活形成的结构现象，更可能是GPCR实现空间组织化与功能调控的重要结构基础。

该研究首次将生物相分离机制与GPCR区域化信号转导直接联系起来，提出β-arrestin condensate可能作为GPCR信号的“区域化组织平台（signaling organizing platform）”，帮助细胞在纳米尺度上完成信号的局部富集、动态隔离与精准调控。

这一发现不仅为理解GPCR区域化信号转导提供了新的理论框架，也为GPCR biased signaling及相关靶向药物开发开辟了新的研究方向。由于GPCR广泛参与神经系统疾病、肿瘤及代谢性疾病等重大疾病的发生发展，该研究也为未来疾病干预策略的开发提供了新的研究思路与潜在靶点。

此次发表于Nature的研究成果是孙金鹏教授团队长期深耕GPCR-arrestin信号转导领域的重要延续。孙金鹏教授团队多年来聚焦GPCR药理学与arrestin信号转导，围绕孤儿GPCR脱孤、内源性配体发现、黏附类GPCR激活机制以及多种感觉感知相关GPCR功能开展系统研究，推动多个功能未知的GPCR进入机制解析和药物靶点研究阶段。尤其是在GPCR-arrestin信息传递机制方面，2015年率先提出GPCR磷酸编码笛子模型（barcode/flute model），阐释受体磷酸化模式如何被arrestin识别并转化为差异化信号输出；2018年揭示多聚脯氨酸位点介导的效应蛋白码头分选机制；2020年解析七次跨膜核心与arrestin的功能偶联规律；2021年发现arrestin磷酸化编码的时序调控效应；2024年在发表听觉受体 VLGR1 的区域性信号转导机制，早年亦在eLife揭示ADGRG2调控CFTR功能的区域化作用模式。

也正是在这一积累之上，arrestin 不再只是传统意义上的“受体脱敏因子”，而被重新认识为 GPCR 信号分流、功能选择和空间组织中的核心调控节点。此次 β-arrestin condensate 的发现，进一步把这一认识推向纳米尺度的空间调控层面：GPCR 信号并非简单沿着线性通路传递，而是在受体周围被动态组织、局部富集并精准分配。换言之，β-arrestin 不仅能够“读懂”GPCR 的磷酸化编码，还可能通过形成 condensate，在细胞膜上搭建局部信号平台，决定信号在何处发生、持续多久以及走向何种功能结局。这一工作使 GPCR-arrestin 研究从“磷酸化编码与构象解码”，进一步迈向“凝聚体形成与空间组织化调控”的新阶段。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10539-y

制版人： 十一

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