在脑脊液找到神经退行性疾病分型密码，上海交大团队成果登《细胞》

神经退行性疾病是一类与衰老密切相关的进展性神经系统疾病，目前全球神经退行性疾病患者已超过六千万。老龄化的加剧促使这一数字持续攀升。如何在疾病早期实现准确识别和精准分型，已成为神经退行性疾病诊疗领域的关键挑战。

帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA），是两种“长得很像”、但本质不同的神经退行性疾病。患者早期都会出现行动迟缓、震颤、走路不稳等症状，仅凭临床检查很难准确区分。然而，错误的诊断，意味着可能错过最佳干预时机，甚至导致错误的治疗方向。这个困扰医学界数十年的难题，如今迎来了破解的曙光。

北京时间2026年5月26日晚，全球顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了上海交通大学李丹团队、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪团队及复旦大学附属华山医院王坚团队的联合研究成果。该研究发现并验证了一种全新的突触核蛋白病生物标志物——促微管聚合蛋白（TPPP/p25），并基于此开发了一种新的脑脊液检测技术。这一发现相当于找到了藏匿在脑脊液中的“分型密码”，能够精准区分帕金森病与多系统萎缩，让“同相异病”的两种疾病，终于可以被“对号入座”。

困局：突触核蛋白病的“同相异病”之谜

神经退行性疾病，被称作“记忆与行动的慢性杀手”。其中，帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）都属于“突触核蛋白病”——它们都由同一种叫做“α-突触核蛋白”的错误折叠蛋白驱动。但问题在于，这种蛋白在两种疾病中“进攻”的位置不同：在帕金森病中，它主要攻击神经元；而在多系统萎缩中则攻击另一种神经细胞——少突胶质细胞。

然而，由于两者早期症状高度重叠，行动迟缓、震颤、平衡障碍，仅凭症状难以准确区分。现有的常规检测手段，只能判断患者体内是否存在这种异常蛋白，却无法区分问题到底出在了哪种细胞上。这就好比在河水中检测到了污染物，却无法判断污染源是来自哪条支流。这正是目前临床精准分型面临的挑战。

临床研究显示，相当一部分早期被诊断为PD的患者，最终可能被证实为MSA。误诊，意味着患者可能在错误的方向上接受治疗，延误了真正需要干预的时机。

突破原有的研究界限，寻找全新蛋白

为什么别人没想到，偏偏是中国科学家找到了突破口？

故事要从2019年讲起。研究团队没有走“盯着α-突触核蛋白不放”的老路，而是提出了一个大胆的假设：多系统萎缩主要攻击少突胶质细胞，那这种细胞里，会不会藏着某种特殊的“身份密码”？

他们把大脑想象成一座沟壑复杂的高山，脑脊液就如同从山体深处流出的溪水。长期以来，研究者们一直在用同一种“鱼饵”——α-突触核蛋白来钓鱼，虽然能钓到鱼（证明有病变），却始终分不清上钩的来自哪条支流（帕金森病还是多系统萎缩）。

李丹团队决定另辟蹊径，换个“鱼饵”。他们在大脑这座大山中苦苦搜寻、反复验证，最终在少突胶质细胞中锁定了一个此前长期未被重视的蛋白——TPPP/p25。

“这个蛋白非常特殊，主要存在于少突胶质细胞中。”李丹教授解释，“而多系统萎缩的核心病理，恰恰发生在这类细胞里。因此，结合一些其它实验证据，我们最初就猜测，它可能是多系统萎缩的一个潜在病理标志物。”但求索之路是漫长的。

深耕求证：找到目标只是第一步，更难的是证明它真正有用

团队面临的第一个困难是：在正常生理状态下，TPPP/p25非常“低调”，常常处于一种自抑制的保护构象；要让它显示出病理状态下的样子，需要反复摸索条件、模拟病理环境，诱导其发生异常聚集。

第二个困难是，哪怕它聚集了，量也极其微小，常规手段检测不到。

李丹指导学生做研究。

研究团队用了整整七年，一步步攻克难关。

他们利用冷冻电镜技术，首次解析了TPPP/p25淀粉样纤维的原子级结构，搞清楚了它的“软肋”在哪里。

基于结构信息，团队设计了一段名为miniCORE的蛋白片段。这个“超级鱼饵”像一个超高灵敏度的探测器和放大器，能够精准识别极微量的TPPP/p25病理种子，并把信号放大至可检测水平。由此，团队建立了TPPP/p25-SAA检测方法。

在超过200例临床样本（包括多系统萎缩、帕金森病、健康对照及其它疾病）的测试中，新方法的检测结果令人振奋：多系统萎缩患者的脑脊液样本触发强烈的扩增反应，而帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆等其它疾病的样本则没有明显响应。这意味着，这个新“鱼饵”确实能够“钓得准，辨得明”。

未来：精准分型+早期诊断，为患者赢得时间

这项成果的价值，不仅仅在于一项科学发现，更在于它直指临床痛点。

TPPP/p25-SAA与已有的α-Syn-SAA检测有望形成互补的双靶点诊断体系：α-Syn-SAA用于判断患者是否存在突触核蛋白病变，TPPP/p25-SAA则用于进一步区分多系统萎缩与帕金森病等其它突触核蛋白病。这一策略的实现标志着突触核蛋白病的诊断，正在从传统的临床分型迈向更加精准的分子分型时代，有望为多系统萎缩的精准治疗奠定精准诊断的基础。

患者可通过腰椎穿刺获取脑脊液，就有望在疾病早期得到一个明确的诊断，不再因“像帕金森还是像多系统萎缩”而徘徊不定，从而抓住更早的治疗窗口。

目前，TPPP/p25-SAA检测方法主要基于脑脊液样本，研究团队也在探索将其拓展至血液等其它体液的可能性，以降低检测的有创性。

本研究的概念封面图：高山如脑，象征神经退行性疾病复杂而隐匿的脑内病理；流水似脑脊液，承载着来自病变深处的微弱分子信号；研究者如同执着的垂钓者，在这条溪流边年复一年地守候、摸索、等待。TPPP/p25新型生物标志物的发现，正是从脑脊液中捕获MSA“分型密码”的过程，使PD与MSA之间长期模糊的疾病边界逐渐清晰。它也提示，突触核蛋白病的精准诊断正在从症状层面的经验判断，走向病理本质层面的分子识别。

这项研究由上海交通大学李丹教授，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员，以及复旦大学附属华山医院王坚教授担任共同通讯作者。上海交通大学2022级博士研究生曾姝怿、2025届博士毕业生章沈庆、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心副研究员张胜男博士、复旦大学附属华山医院范云博士、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心2025届博士毕业生夏文程，以及上海交通大学2023级博士研究生陈飞扬为该论文的共同第一作者。本研究工作得到了国家自然科学基金、科技部、上海市科委、上海尚思自然科学研究院及中国科学院的大力支持。