科普｜药物性肝损伤防治指南

引言：当“治病”变成了“致病”

感冒发热时吃几片药，慢性病需要长期服药，或者服用某些中药、保健品调理身体——这些我们百姓日常生活中再寻常不过的场景，却可能暗藏着一个无声的威胁：药物性肝损伤（Drug-induced liver injury, DILI） 。简单来说，就是药物在治疗原发疾病的同时，意外地对肝脏造成了损害。肝脏作为人体最重要的代谢和解毒器官，几乎所有的药物都需要在这里完成代谢转化，它也因此成为最容易遭受药物攻击的器官之一。本文是上海市东方医院消化科胡淼医生，结合上海地区的相关数据和调查，带您全面了解这一日益常见的肝病。

一、流行病学背景：它比想象中更普遍

1. 全国总体情况：发病率高于西方国家

药物性肝损伤已成为临床上最常见的药物不良反应之一。根据上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授等人在消化疾病领域顶级期刊《胃肠病学》（Gastroenterology）上发表的研究结果，中国大陆普通人群中DILI的每年发生率至少为23.80/10万人，这一数值显著高于法国（13.9/10万）和冰岛（19.1/10万）等西方国家的报道。此外，住院患者中的DILI发生率约1%～6% ，显著高于普通人群，因黄疸就诊的患者中DILI约占2%～10%，因急性肝损伤住院的患者中急性DILI约占20%。DILI正逐渐成为全球急性肝衰竭的主要病因之一。

2. 上海市的数据：来自本地医疗机构的调查

上海作为我国医疗资源最集中的城市之一，也积累了不少关于DILI的本地数据。一项基于上海市医院住院患者用药数据库的研究显示，在3030例患者中药物性肝病有171例，占5.61%。另外，来自上海中医药大学附属曙光医院、上海中医药大学附属普陀医院、上海交通大学医学院附属同仁医院等三家医院的一项回顾性研究共收集了445例DILI病例。上海市药品不良反应监测数据库的一项分析则揭示了163例严重药物性肝损害，涉及的怀疑药品品种繁多，抗感染药物、抗肿瘤药、心血管药物较易引起肝损害，65岁以上老年患者是重点关注人群。此外，上海奉贤区医院也曾收集106例药物性肝损伤患者资料进行临床特点分析。

3. 上海地区的常见致病药物

在上海地区的人群中，最常见的致病药物包括抗感染药物（如抗结核药的异烟肼、利福平，以及部分抗生素）、抗肿瘤药、心血管药物，以及各类中草药和保健品。

从全国范围看，主要致病药物的构成如下：各类保健品和传统中药（占26.81% ）、抗结核药（占21.99% ）、抗肿瘤药或免疫调节剂（占8.34% ）。所以，我们百姓在需要服用各类补品、保健品时，最好先咨询医生；此外，13%的患者为慢性药物性肝损伤，23.38%的患者在发生DILI时合并有病毒性肝炎、脂肪肝等基础肝病，而这些患者的肝损伤更严重，肝衰竭和死亡的风险也更大。

4. 易感人群与高危因素

哪些人更容易发生药物性肝损伤？结合上海地区的研究数据，主要包括以下几类人群：

· 老年患者：上海市药品不良反应监测数据库的分析显示，65岁以上患者药物性肝损害更为常见。

· 多种疾病并存、多种药物联合使用的患者：基层医疗机构中普遍存在这一现象，多药联合治疗都会增加DILI的发生风险。

· 合并基础肝病患者：全国数据显示，约23%的患者发生DILI时合并有病毒性肝炎或脂肪肝等基础肝病，且这类患者的预后更差。

· 曾发生过免疫介导的DILI患者：再次使用可疑药物时复发风险显著升高。

二、发病机制：药物如何“误伤”肝脏

肝脏是人体最大的化工厂，几乎所有药物都需要在这里完成“加工”——通过肝脏内一系列生物转化酶（主要是细胞色素P450酶系）将药物代谢转化为易于排泄的形式。但在这一过程中，某些药物的代谢产物可能具有较强的毒性，或者个体的代谢能力存在差异，就可能出现“误伤”的情况。DILI的发生机制复杂，目前尚未完全阐明。根据《中国药物评价》2024年的一篇综述，DILI的发病涉及免疫反应、线粒体损伤、基因多态性、胆汁酸稳态失衡、自噬和炎症应激等多个方面。

根据发病机制的不同，临床上将DILI分为三种主要类型：

1. 固有型（Intrinsic DILI）

固有型DILI是由药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性作用所致，呈剂量依赖性——服用越多，损伤越重。这类肝损伤通常可以预测，潜伏期较短，个体差异不显著。典型例子包括众所周知的扑热息痛（对乙酰氨基酚）过量使用导致的肝损伤。

2. 特异质型（Idiosyncratic DILI）

特异质型DILI与剂量无关，主要取决于个体的遗传背景和免疫状态。这类损伤通常在服药后数周甚至数月才出现，难以预测，严重程度和出现时机因人而异。很多中药和保健品导致的肝损伤就属于这一类型。其发生机制可能与某些个体的代谢酶功能异常、免疫系统对药物产生的异常应答有关。

3. 间接型（Indirect DILI）

间接型DILI是由药物的药理作用间接干扰了肝脏的正常功能，或改变了机体的免疫状态而导致肝损伤。例如免疫检查点抑制剂（一类新型抗肿瘤药物）过度激活免疫系统，可能引起免疫介导的肝损伤。

三、诊断：一场精细的病因“侦探”工作

1. 为什么诊断困难？

药物性肝损伤的诊断是我们医生面临的一大挑战。绝大多数DILI缺乏特异性的临床表现、生化标记物和影像学特征，与其他各种急慢性肝病（如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等）高度相似，因此诊断主要依赖 “排除法” 。一个更现实的问题是——临床识别率不足30% ，易被误诊为病毒性肝炎或自身免疫性肝病，导致住院时间延长20%-30%。

2. 诊断标准

根据《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）》，诊断急性DILI时，肝脏生化指标需达到以下三个标准之一：

· 丙氨酸转氨酶（ALT）≥ 5倍正常值上限（ULN）；

· 碱性磷酸酶（ALP）≥ 2倍ULN（特别是伴随GGT升高时，且排除骨骼疾病）；

· ALT ≥ 3倍ULN的同时，总胆红素（TBil）≥ 2倍ULN。

此外，还需排查急性病毒性肝炎（甲、乙、丙、戊型等）和自身免疫性肝炎。RUCAM量表是目前应用最广泛的因果关系评估工具，可帮助评估药物与肝损伤之间的关联程度。

3. 需要特别注意的警示信号——“海氏法则”（Hy's Law）

临床上特别强调一种称为“海氏法则”的现象：如果患者在用药后出现ALT显著升高（超过3倍正常值），同时总胆红素也升高（超过2倍正常值），这提示患者发生严重肝损伤甚至急性肝衰竭的风险大大增加，死亡率可达10%-50%。对这一类患者需要格外警惕，及时干预。

四、治疗方案：及时停药是核心

1. 第一原则：立即停用可疑药物

一旦确诊或高度怀疑为药物性肝损伤，及时停用可疑药物是治疗的核心和最基本原则。对于轻度肝损伤，停药后多数患者可以自行恢复。临床医生需要仔细排查近期用药史，尤其注意抗生素、抗结核药、抗肿瘤药及中药等常见肝毒性药物。指南强烈建议临床医生提醒患者避免再次使用致肝损伤的可疑药物，并严格避免通过“再次用药”来验证诊断——这种做法极其危险。

2. 保肝治疗

根据肝损伤的类型和严重程度，合理选用保肝药物：

· 肝细胞损伤型（以ALT/AST升高为主）：可选用异甘草酸镁、双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素等药物，以减轻炎症反应、稳定肝细胞膜。

· 胆汁淤积型（以ALP/GGT升高为主）：可选用熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸（思美泰）改善胆汁排泄。

· 抗氧化剂：谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸（NAC）等可中和自由基，减少氧化应激损伤。

3. 重症患者的处理

如果病情进展为肝衰竭，需采取更积极的治疗措施：

· 尽早静脉使用N-乙酰半胱氨酸；

· 有条件者可考虑人工肝支持治疗；

· 严重者应考虑肝移植。

4. 糖皮质激素

糖皮质激素仅用于由免疫介导的、伴有超敏和自身免疫特征的DILI，以及免疫检查点抑制剂引起的肝毒性，不作为DILI的常规治疗手段。

五、预后：及时停药大多可恢复，但需警惕慢性化

1. 绝大多数患者预后良好

药物性肝损伤的整体预后其实相当不错。对于轻度或中度的肝细胞损伤型患者，在及时停药并对症处理后，肝功能通常可在1～3个月内恢复。胆汁淤积型患者的恢复较慢，一般在停药后3个月至3年内可逐渐恢复正常。抗结核药所致DILI的患者，若ALT

2. 重症患者的风险较高

在药物引起的急性肝功能衰竭患者中，约40% 因肝损伤需要肝移植或死亡。海氏法则预测的重症患者死亡率可达10%-50%。影响预后的主要危险因素包括总胆红素升高、凝血酶原活动度（PTA）降低、有饮酒史、有肝病史、使用中草药等。

3. 慢性化问题不容忽视

部分患者停药后肝功能仍无法完全恢复正常，发展为慢性药物性肝损伤。全国数据显示，约13% 的DILI患者为慢性类型。一项荟萃分析显示，慢性DILI的汇总发生率为14.09% 。特别值得警惕的是，慢性DILI患者肝组织会从持续的炎症逐渐进展为肝纤维化甚至肝硬化，5年内约28% 的慢性DILI可发展为肝硬化，预后极差。因此，急性DILI患者应坚持随访到肝损伤完全恢复正常。

六、结语：预防是最好的“治疗”

药物性肝损伤虽然不容忽视，但绝大多数是可以预防和治愈的。几点提醒供读者参考：

· 规范用药，不随意加药或停药：任何药物——无论是处方药、非处方药还是保健品——都可能存在潜在的肝损伤风险，“中药纯天然无害”是一个常见的误区。

· 了解自己的用药清单：如正在服用多种药物，最好咨询医生是否存在相互作用的潜在风险。

· 高危人群主动监测：有慢性肝病史的群体、老年患者、长期用药者在使用具有潜在肝毒性的药物时，应主动询问医生是否需要定期监测肝功能。

· 出现可疑症状及时就医：如服药后出现乏力、食欲减退、黄疸（皮肤或眼睛发黄）、尿色加深等症状，应及时就医排查。停药后通常能很快恢复，切忌“一边继续服药一边盲目保肝”。

肝脏默默无闻地为我们的身体承担着繁重的代谢工作，守护肝脏，请大家，从科学用药做起。

作者：胡淼 上海市东方医院消化科