新诊断胶质母细胞瘤经“三联新辅助免疫治疗”后17个月无复发

研究背景

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）的标准治疗为最大安全范围切除术后联合放疗及替莫唑胺化疗，但接受标准方案治疗后的患者总体预后仍差，中位总生存期（Overall survival，OS）仅为14.1个月，多数患者于确诊后2年内死亡。免疫检查点抑制剂(Immune checkpointinhibitor,ICI）已在多种实体瘤中显著改善患者生存结局，但在胶质母细胞瘤的治疗中效果仍有限。

目前认为，免疫检查点抑制剂在GBM中疗效欠佳的原因是典型的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes ,TILs）缺乏、免疫抑制性肿瘤微环境、肿瘤突变负荷低，以及大分子无法进入脑实质。新辅助ICI治疗在多种癌症中的疗效优于辅助治疗。

在复发性GBM患者中，新辅助PD-1可促进TILs活化，并延长OS。报道显示，3例初诊GBM患者术前接受新辅助抗PD-1治疗后，2例分别实现33个月以上及28个月以上的无病生存。

本文报道一例新诊断IDH野生型、MGMT启动子非甲基化GBM患者，在最大安全切除术前接受三联（纳武利尤单抗、伊匹木单抗、瑞拉利单抗）新辅助ICI治疗。

研究内容

一、患者基本情况

患者为56岁男性，既往体健，因新发全身性癫痫发作（第-14天）就诊，此前无症状。第-4天经活检确诊为左侧颞叶胶质母细胞瘤。病理学检查显示：肿瘤呈多形性、核分裂活跃、弥漫浸润性星形细胞胶质瘤，IDH1（R132H）免疫组化阴性，ATRX核染色阳性。每10个高倍视野核分裂象最多8-10个，未见微血管增生或坏死。焦磷酸测序提示TERT启动子突变（C228T），无IDH1 R132或IDH2 R172突变。MGMT启动子非甲基化，p53核染色中度至强阳性，微卫星稳定。全基因组测序显示EGFR与MDM4基因局灶扩增、PTEN纯合缺失及RB1失活重排，肿瘤突变负荷低（2muts/Mb）；患者全程未使用糖皮质激素（图1）。

图1.患者的临床与分子特征及治疗方案

二、治疗方案及疗效

第+1天，患者接受静脉新辅助三联ICI治疗（第1周期：纳武利尤单抗480 mg +瑞拉利单抗160 mg +伊匹木单抗80 mg）。第+13天顺利接受最大范围肿瘤切除术。第+35天开始辅助放疗（60 Gy/30F）。第+47天启动辅助ICI治疗，第+91天开始辅助个性化多肽疫苗接种。辅助ICI根据毒性反应采用单药或联合给药，全程未使用糖皮质激素。治疗期间出现伊匹木单抗相关1级肝炎（第12周期后进展为3级）、1级结膜炎及1级皮炎。治疗后循环肿瘤细胞（CTCs）清零：第-9天7.5 ml血液中检出16个CTCs，第+190天降至0个。至第+526天（17个月）末次影像学评估，未见明确复发证据（图2）。

图2.治疗方案的时间顺序详情

三、治疗后免疫系统激活

新辅助三联ICIs治疗后，患者肿瘤局部及外周免疫系统呈现全面激活状态。与治疗前基线水平相比，肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞的多样性、丰度及活化程度均升高。此外，静脉输注的ICIs可通过直接浸润或T细胞介导转运等方式到达肿瘤实质区域。

本病例中，患者经新辅助三联ICIs治疗、最大安全范围肿瘤切除、辅助免疫治疗及标准放疗后，随访17个月无复发，优于GBM放化疗后的中位生存期。新辅助联合ICIs可促进新诊断GBM中肿瘤特异性T细胞的浸润、活化与增殖。

既往GBM中ICI阴性研究多采用单药治疗复发性患者，可能错失早期“治疗窗口期”；单药抗PD-1在经治复发或联合同步放疗的特定人群（如使用糖皮质激素）中无效，但对伴有错配修复缺陷的散发性GBM及新诊断MGMT甲基化GBM新辅助治疗有效。

联合ICIs可作用于肿瘤-免疫循环中的多个环节。一项小型可行性研究（n=15，其中9例为非甲基化患者）显示，初诊GBM患者接受一线辅助抗PD-1联合抗CTLA-4治疗后序贯标准放疗，中位OS达19.3个月。

应用联合ICIs的主要障碍包括免疫相关不良事件（可能影响生活质量、需使用免疫抑制剂或导致治疗终止）及脑水肿风险。在本病例中，通过针对免疫相关毒性进行个体化调整（必要时延迟治疗周期、减少联合用药种类），得以持续使用三联ICIs治疗，且未观察到脑水肿。

本研究存在一定局限性：临床结局及生物样本均来源于单一患者，样本量有限；患者早期病程较为理想如症状出现至确诊间隔短、诊断与术前扫描期间肿瘤无生长、体能状态评分良好、肿瘤相关水肿轻等。

小 结

总之，该病例研究表明，新辅助联合免疫检查点抑制剂能够促进新诊断的胶质母细胞瘤中肿瘤特异性T细胞的浸润、活化与扩增。针对新诊断GBM的一线联合ICI治疗方案值得进行更深入的研究。

参考文献：Long GV, et al.Neoadjuvant triplet immune checkpoint blockade in newly diagnosed glioblastoma. Nat Med. 2025;31(5):1557-1566.

敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。