浙江
美国梅奥诊所（Mayo Clinic）董海东教授团队在《自然·通讯》上发表的一项最新研究颠覆了传统免疫学认知：CD8+ T细胞的效应分化并非仅发生在外周，而是在胸腺中就已启动“潜伏程序”，但该过程受到PD-1信号的有力约束。这一发现为理解PD-1抑制剂的疗效差异及提升肿瘤免疫治疗持久性提供了全新理论框架。
长期以来，科学界普遍认为，初始CD8+ T细胞以功能静息状态离开胸腺，其细胞毒性效应分化必须在外周淋巴结中经抗原触发才能完成。然而，Dong团队通过构建CD8+ T细胞特异性Pdcd1条件性敲除小鼠模型，首次证实胸腺内单阳性CD8+ T细胞在经历阳性选择后，已具备分化为效应细胞的潜在能力——这一过程被命名为“潜伏效应分化”。单细胞RNA测序与流式细胞术分析显示，PD-1缺失的胸腺CD8+ T细胞显著上调了NKG7、颗粒酶B、穿孔素等效应分子，同时伴有TOX、TIM-3等耗竭相关标志物的升高。重要的是，这种分化是胸腺固有的：静脉标记实验排除了外周再循环T细胞的污染，而急性PD-1抗体阻断无论在体外还是体内均无法复制这一表型，提示PD-1在胸腺阳性选择后即对效应程序施加了早期“刹车”。
研究进一步揭示，PD-1缺失的胸腺CD8+ T细胞不仅获得了效应分子表达，更具备了真实的肿瘤杀伤能力。在MC38（高免疫原性）和B16-OVA（中免疫原性）肿瘤模型中，条件性敲除小鼠表现出显著的肿瘤生长抑制和生存期延长。通过单细胞TCR测序，团队发现胸腺与肿瘤浸润淋巴细胞之间存在大量共享TCR克隆型，且其重叠程度显著高于随机预期——这一现象在低免疫原性的B16-F10肿瘤中同样存在。这证明胸腺直接向外周肿瘤部位输注了效应性CD8+ T细胞克隆，而PD-1正是这一通路的负向调控者。然而，PD-1缺失也带来了代价：在B16-OVA模型中，PD-1缺陷的TILs虽然保持了较高的脱颗粒活性，但TOX表达升高、线粒体氧化应激增加、mTORC1活性下降，呈现出加速向终末耗竭演进的趋势。这解释了为何PD-1单抗虽能快速扩增效应细胞，却往往难以维持持久应答。
值得注意的是，NKG7在整个过程中被鉴定为PD-1调控的关键效应标志物。空间转录组分析显示，人膀胱癌组织中NKG7阳性的CD8+ TILs富集了与“PD-1/PD-L1免疫治疗通路”负相关的基因特征。当同时敲除PD-1和NKG7时，小鼠抗肿瘤能力较单敲PD-1显著减弱，证明NKG7是PD-1下游介导效应功能的重要分子。此外，外周OVA免疫接种可进一步增强PD-1缺失小鼠的胸腺CD8+ T细胞杀伤能力，并使部分小鼠建立针对B16-OVA的特异性免疫记忆——但对无关肿瘤B16-F10无效，体现了抗原特异性。
该研究的临床启示在于：PD-1在胸腺中扮演着双重角色：它既防止了自身反应性效应T细胞的过早输出，又避免了外周T细胞因过度激活而加速耗竭。这解释了为何部分患者对PD-1抑制剂虽有初期响应，却难以获得长期生存获益。单纯阻断PD-1可能不足以实现持久的抗肿瘤免疫。未来联合策略，例如在PD-1抑制基础上，通过代谢支持或短暂免疫调节来维持T细胞记忆潜能——或许能更好地平衡即时疗效与长期保护。此外，NKG7有望成为预测PD-1阻断疗效及筛选联合治疗适用人群的生物标志物。
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