打破40年僵局，这一遗传病迎来重磅进展

近日，在2026年美国胸科学会年会（ATS 2026）上，赛诺菲、Wave Life Sciences、Beam Therapeutics同时公布了其α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）治疗药物的临床数据，意味着这一沉寂已久的赛道即将迎来破局时刻。

01 沉睡的蓝海市场

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种由SERPINA1基因突变导致的常染色体共显性遗传疾病。该基因编码α-1抗胰蛋白酶（AAT），突变的AAT蛋白不能分泌到血中和肺部，无法对抗中性粒细胞弹性蛋白酶等溶组织酶的活性，导致肺部疾病；同时合成以后不能排出肝脏的AAT蛋白累积在肝部，使肝脏受损。

AATD在北欧血统人群中相对常见，可累及1/1 600～1/2 000活产新生儿。但在东亚地区相对罕见，根据《α1-抗胰蛋白酶缺乏症诊疗指南（2025版）》，推测AATD在中国患病人群总数最高可达250万。

更关键的是，据专家估计，当前90%的患者未被诊断，由于症状与普通COPD高度重叠，大量患者被当作常规慢阻肺治疗，从未接受过AATD相关筛查。

然而，自1987年血浆源性α-1抗胰蛋白酶制剂引入用于治疗该疾病以来，近四十年间，AATD治疗未见重大创新。

目前，AATD相关肝病的主要治疗是生活方式改变（如戒酒、降低体质量、控制糖尿病等）及对症支持治疗，当出现终末期肝病时需肝移植治疗；AATD相关肺病的主要治疗是戒烟、AAT补充疗法，当出现严重肺气肿时可进行肺移植治疗。

幸运的是，当前已有多家公司携不同的技术路线涌入这一沉睡之地，突破性疗法或将诞生。

02 三种策略

• 赛诺菲：重组蛋白，挑战传统制剂

在ATS大会上，赛诺菲公布了其在研药物efdoralprin alfa（前身为INBRX-101）的全球2期研究ElevAATe的积极结果：在提升AAT水平方面，efdoralprin alfa击败了CSL的标准疗法Zemaira。

Efdoralprin alfa是一种重组人α-1抗胰蛋白酶（AAT）-Fc融合蛋白，最初由Inhibrx发现并开发。在2024年，赛诺菲支付17亿美元收购Inhibrx，将INBRX-101收入囊中。

相较于血浆来源的AAT（pdAAT，如Zemaira），efdoralprin alfa为重组表达，供应链可控，且拥有更长的半衰期，支持每3周或每4周一次给药。

ElevAATe研究纳入97名患者，随机分配，分别接受每三周或每四周一次的efdoralprin alfa治疗，或每周一次的血浆来源AAT治疗。主要终点为从基线到稳态时平均血清功能性AAT谷浓度的变化。

结果显示，每三周输注一次efdoralprin alfa，在下次输注前测量，可使血液中平均AAT水平提升至24.1μM，每四周给药一次为16.8μM。相比之下，每周一次Zemaira则为7.6μM。这意味着efdoralprin alfa能够将功能性AAT水平维持在正常范围内（公认最低保护阈值为11μM）。

值得注意的是，AATD患者容易受感染或空气污染等诱导出现“急性加重”症状。

赛诺菲将急性加重作为特别关注不良事件，结果发现，与血浆来源AAT相比，使用efdoralprin alfa的患者≥2级COPD急性加重发生率在数值上更低：每三周给药组和每四周给药组分别为26.8%、42.1%，而每周使用Zemaira组该比例为44.4%。

整体上来看，efdoralprin alfa将给药间隔从1周延长至3周，而且能够将功能性AAT水平稳定维持在正常范围内，无疑是对当前治疗方案的重大改善。

展望未来，efdoralprin alfa改善临床结局的能力，是ElevAATe正在进行的开放标签扩展研究的关注重点。

然而，蛋白替代疗法只管“补蛋白”，赛诺菲的改善也只是量变而非质变，真正的游戏规则改变者，或许来自基因层面。

• Wave：从源头重塑蛋白工厂，让身体自愈

Wave Life Sciences在治疗AATD上提供了不同的方法。

Wave的候选药物WVE-006是一种RNA编辑器，通过精准修复SERPINA1基因的mRNA，促使肝细胞持续生成健康的野生型M型α-1抗胰蛋白酶（M-AAT）、减少有害的Z型α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT），并恢复机体在需要时动态产生功能性α-1抗胰蛋白酶（AAT）的能力，从而同时应对肺部和肝脏病变。

在ATS大会上，Wave公布了1/2a期RestorAATion-2试验数据：400mg WVE-006每月一次给药，12周时产生了13.6μM的总AAT，其中健康蛋白为7.98μM。

更重要的是，WVE-006可使突变Z-AAT的减少，这种蛋白会在肝脏中积聚并引发肝病，而蛋白替代疗法对降低Z-AAT水平毫无作用。

结果显示，200 mg每两周一次给药队列中Z-AAT降幅达到70.5%；400 mg每月一次给药队列达到67.7%。

同时，WVE-006表现出良好的安全性和耐受性。所有不良事件（AE）均为轻度至中度，未发生严重不良事件（SAE），也未观察到具有临床意义的肝功能检测指标升高。

不过，WVE-006仅针对携带纯合子PiZZ突变的AATD患者，且遭到合作伙伴GSK的“退货”。Wave表示，正与FDA就该药的潜在加速批准进行讨论，希望能在年中之前获得反馈。

• Beam：一次性修复，从根本改写疾病轨迹

Beam Therapeutics同样关注Z型突变，其在研候选药物BEAM-302是一种碱基编辑疗法，通过CRISPR碱基编辑技术对患者的致病突变（PiZ突变）进行一次性的修正，减少致病的Z-AAT蛋白，恢复功能性AAT蛋白。

该药的1/2期临床研究结果表明，单次治疗剂量可实现疗效持久稳定、核心指标远超保护性阈值、突变蛋白大幅降低的显著获益。

数据显示：60mg队列稳态Z-AAT水平较基线平均下降84%。同时，60mg剂量组的稳态M-AAT占总AAT比例达94%，远超MZ基因型(杂合突变)约80%的水平。给药后28天后，所有受试者即可检测到M-AAT，且比例随时间推移持续升高，长期维持稳定。

此外，BEAM-302临床价值还在于其能够促使生理调节机制实现功能性恢复。临床观察显示，一名接受BEAM-302治疗(60 mg)的患者在发生感染或炎症时，体内总AAT水平从稳态15.9μM上调至29.5μM，增幅达85%，且M-AAT占比维持在95%以上。

Beam计划为BEAM-302寻求加速批准途径。为了支持未来的BLA提交，公司预计将在正在进行的开放标签1/2期试验的扩展部分中，额外招募约50名伴有肺部疾病（无论是否伴有肝脏疾病）的AATD患者。

03 AATD治疗新格局正在形成

AATD治疗赛道正在变得热闹。除了赛诺菲的重组蛋白、Wave的RNA编辑和Beam的碱基编辑，还有更多AATD创新疗法值得期待。

临床阶段的AATD治疗候选药物（部分）

图片来源：药智数据-全球药物分析系统

Arrowhead和武田制药（Takeda）的Fazirsiran是一种小干扰RNA（siRNA），通过沉默α-1抗胰蛋白酶的异常基因，减少肝脏内有害蛋白聚积。目前该药处于3期临床，有望阻止肝病的发展，并有可能使肝脏再生和修复，进而减轻肝脏炎症和纤维化。

再生元与Tessera的TSRA-196是一种一次性体内基因疗法，直接对患者体内的基因组DNA进行精确的“书写”或修正，旨在将突变的SERPINA1基因一次性、永久性地修复为正常版本。目前该药处于1/2期临床。

我国上海尧唐生物的体内基因编辑疗法YOLT-202也已获得了美国FDA临床试验批准，将开展一项开放标签、单次给药扩展的2/3期临床研究，用于评估其在AATD成年患者中的有效性和安全性。此外，YOLT-202还获得了FDA孤儿药资格认定（ODD）、再生医学先进疗法（RMAT）认定。

04 结语

AATD是一种单基因致病机制明确、临床需求迫切的疾病。在经历了近四十年的创新疗法荒漠之后，随着RNA编辑、碱基编辑等前沿技术的成熟，这一长期停滞的领域，也将从过去的“别无选择”，迈向“百花齐放”的新时代。

参考来源：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanofi-and-wave-post-genetic-disease-updates-race-end-fields-40-year-drought
2.https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-positive-update-restoraation-2
3.https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2026/2026-05-18-19-30-00-3296985
4.https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-presents-recently-reported-topline-clinical

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