上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中免疫抑制的关键驱动因素，但目前有效重编程 TAM 的策略仍十分有限。
2026 年 5 月 22 日，徐州医科大学闫居明教授、徐州市中心医院陈永强博士、兰州大学杨彦龙副教授、云南大学药学院李艳研究员作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Fungal metabolite-based immunotherapy overcomes tumor-associated macrophage immunosuppression 的研究论文。
该研究开发了一个外源性前体辅助真菌代谢物（ ePAFM）平台，用于生成具有生物活性的真菌代谢物，并从中鉴定出一种 强效肿瘤相关巨噬细胞（TAM） 调节剂——IM502，其可重编程 TAM，恢复肿瘤微环境中的先天性和适应性抗肿瘤免疫，以低剂量、无毒副作用的强效作用克服 PD-1 耐药性。
肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，决定着肿瘤的进展和对治疗的响应。在 TME 中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是最丰富的免疫抑制性髓系细胞群体，其高浸润程度与大多数实体瘤的不良预后密切相关。在肿瘤中，TAM 是免疫抑制性肿瘤微环境的关键组分，它们通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应，包括分泌抑制性细胞因子（例如 IL-10、TGF-β）、表达免疫检查点配体 PD-L1，以及通过精氨酸酶-1（Arg1）耗竭精氨酸等必需氨基酸，从而有效抑制细胞毒性 CD8+ T 细胞的功能。
鉴于其促肿瘤作用，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）已成为极具吸引力的癌症治疗靶点。然而，以 TAM 为中心的策略在临床转化过程中面临重大障碍，旨在耗竭 TAM 或阻断其招募的方法作为单一疗法疗效有限。这促使研究人员关注替代策略——通过重编程而非消除肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来调控其功能。
在这项最新研究中，研究团队开发了一种外源性前体辅助真菌代谢物（exogenous precursor-assisted fungal metabolite，ePAFM）策略，用于生成具有生物活性的真菌代谢物，并鉴定出一种混源萜类（meroterpenoid-like）化合物IM502，其可作为一种强效 TAM 调节剂。
从作用机制来看，IM502主要抑制PI3Kγ，并将 STAT 信号通路从 STAT3/6 转向以 STAT1/2 为主导，从而逆转 TAM 介导的免疫抑制，显著提高自然杀伤（NK）细和 T 细胞的数量及功能质量。
值得注意的是，IM502 能够重编程人结直肠癌中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM），恢复CD8+ T细胞的增殖。它能抑制多种癌症类型的已形成肿瘤和转移灶，疗效优于其他靶向巨噬细胞的药物，效果可与临床药物相媲美，并且能够克服 PD-1 阻断的耐药性。
该研究的核心发现：
ePAFM 平台发现新型真菌来源的免疫治疗代谢物；
IM502 通过双重抑制 PI3Kγ 并重定向 STAT 信号通路来重新编程 TAM；
IM502 可恢复肿瘤微环境中的先天性和适应性抗肿瘤免疫；
IM502 以低剂量、无毒副作用的强效作用克服了 PD-1 耐药性。
总的来说，这项研究建立了用于代谢物生成的 ePAFM 平台，并凸显了 IM502 在癌症免疫治疗中的潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00250-8
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