Cell Stem Cell丨不同白血病干细胞亚型决定BCL-2抑制剂Venetoclax耐药走向

撰文 | 格格

急性髓系白血病（AML）预后极差，尤其对于不适合移植的老年 / 体弱患者及高危人群。当前一线治疗包括标准诱导化疗（阿糖胞苷 + 蒽 环类药物）或BCL-2抑制剂Venetoclax联合去甲基化药物（VEN/HMA）【1，2】。尽管 VEN/HMA 在化疗后复发的患者中也有不错疗效，但超过 60% 的 unfit 患者在用药 24 个月内死亡，其中 35% 表现为原发耐药。过去的研究表明，具有自我更新能力的白血病干细胞（LSC）是驱动疾病和导致耐药的核心【3】，但现有耐药机制研究多未考虑 AML 的层级结构以及 LSC 独特的生物学特性【4】。虽然已有研究提示某些具有单 核特征 的 LSC 亚群可能存在 VEN 耐药【5】，但 LSC 的基因型和表型如何具体影响 VEN/HMA 的敏感性，以及能否基于 LSC 亚 型找到 克服耐药的精准治疗策略，尚不清楚。

近日 ， 来自 德国癌症研究中心 的Andreas Trumpp研究团队 在Cell Stem Cell杂志发表题为Leukemic stem cell subtypes determine venetoclaxresistance and therapeutic vulnerabilities in AML的研究论文 ， 该研究旨在破解 急性髓系白血病 中 LSC 如何导致 Venetoclax 耐药的难题。该研究揭示了LSC存在四种分子和功能各异的亚型，其通过可塑性切换生存依赖（从BCL-2切换到BCL-xL）是耐药的主要机制，并据此提出了基于LSC亚型的精准治疗策略来克服耐药。

首先，研究人员通过对 98 例 AML 患者样本进行异种移植实验，发现了两种不同的移植模式：经典模式（ 88% ）中，未成熟 GPR56 + 细胞是真正的白血病干细胞（ LSC ），能够重建完整的 AML 细胞层次；而非经典模式（ 12% ）中， LSC 来源于 GPR56 − 的成熟单核细胞，且能形成更具侵袭性的 AML 。进一步，研究人员通过单细胞 RNA 测序和流式细胞术鉴定出非经典 LSC 的特征性表面标志物 LAMP5 ，并将这类患者定义为 MoDe-AML 。临床数据分析显示， LAMP5 + MoDe-AML 患者对 VEN/HMA 治疗原发耐药，中位无事件生存期仅 28 天（ LAMP5 − 单核样 AML 为 183 天），但对化疗仍然敏感。重要的是， MEK1/2 抑制剂 binimetinib 能够选择性杀伤 MoDe-LSC 并下调 MCL-1 ，与 VEN/5-AZA 联合使用可在体内 PDX 模型中诱导缓解并延长生存期。

接着 ，研究人员对 135 例患者的未成熟 GPR56 + LSC 进行转录组分析，发现这些经典 LSC 可进一步分为三个亚型： LMPP-LSC （ 53% ）、 MEP-LSC （ 38% ）和 HSC-LSC （ 9% ）。不同 LSC 亚型的 VEN 敏感性取决于 BCL-2 、 MCL-1 和 BCL-xL 的表达比值（ MAC-Score ）。其 中， LMPP-LSC 高表达 BCL-2 ， MAC-Score 最高，对 VEN 最敏感；而 MEP-LSC 和 MoDe-LSC 分别高表达 BCL-xL 和 MCL-1 ， MAC-Score 低，对 VEN/HMA 耐药。临床随访证实， LMPP-LSC 患者的中位 EFS 显著长于其他亚型。将 LSC 亚型与遗传突变信息结合后，研究人员建立了一个新的风险分层模型：将 LAMP5 − 、 NPM1 突变或 LMPP-LSC 患者归为预后良好组，将 LAMP5 + 、 TP53 突变、复杂核型或非 LMPP-LSC 患者归为预后不良组，两组中位 EFS 分别为 1,113 天和 89 天，显著优于单一遗传标志物的分层效果。

进一步 ，研究人员通过对 VEN/HMA 治疗前后配对样本进行单细胞测序和流式分析，揭示了耐药发生的动态机制：在治疗压力下，原本非 MEP-LSC 的患者会通过谱系可塑性向 MEP-LSC 状态转变，同时上调 BCL-xL 蛋白表达，从而将生存依赖从 BCL-2 切换为 BCL-xL 。这种 MEP 谱系转换在 TP53 突变患者中尤为显著，并可作为 VEN/HMA 治疗的特异性耐药标志（化疗患者未见该现象）。在耐药 / 复发患者队列中， 67% 的患者被分类为 MEP-LSC ，且 BCL-xL 水平显著升高，而 BCL-2 水平下降，进一步证实 MEP 谱系转换是 VEN/HMA 耐药的主要机制。

最后，研究人员针对 MEP-LSC 的治疗脆弱性进行了功能性验证。体外实验显示， MEP-LSC 对 BCL-xL 抑制剂敏感，而对 VEN 耐药；相比之下， LMPP-LSC 则对 VEN 敏感。在 TP53 突变的 MEP-LSC 患者来源的 PDX 模型中，VEN/5-AZA联合低剂量BCL-xL抑制剂不仅完全阻止了MEP谱系转换，还将残留白血病负荷降低10倍，并显著延长了动物的总生存期。值得注意的是，BCL-xL抑制剂的疗效依赖于LSC中BCL-xL的表达水平（MAxL比值），这为临床生物标志物指导的精准联合治疗提供了依据。

图一 四种 不同白血病干细胞亚 型决定 Venetoclax 耐药走向

总之，该研究通过鉴定四种功能迥异的白血病干细胞亚型，揭示了LSC谱系状态而非遗传突变决定Venetoclax耐药性，并提出了基于LSC亚型分型的精准治疗策略来克服耐药。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590926001529

制版人： 十一

参考文献

1. Pei, S., Pollyea , D.A., Gustafson, A., Stevens, B.M., Minhajuddin , M., Fu, R., Riemondy, K.A., Gillen, A.E., Sheridan, R.M., Kim, J., et al. (2020). Monocytic Subclones Confer Resistance to Venetoclax-Based Therapy in Patients with Acute Myeloid Leukemia.CancerDiscov.10, 536 – 551.

2. Pratz, K.W., Jonas, B.A., Pullarkat , V., Thirman, M.J., Garcia, J.S., Do ¨ hner , H., Re ´ cher , C., Fiedler, W., Yamamoto, K., Wang, J., et al. (2024). Longterm follow-up of VIALE-A: Venetoclax and azacitidine in chemotherapyineligible untreated acute myeloid leukemia.Am. J.Hematol.99, 615 – 624.

3. Waclawiczek , A., Leppa, A.M., Renders, S., Stumpf, K., Reyneri , C., Betz, B., Janssen, M., Shahswar , R., Donato, E., Karpova, D., et al. (2023). Combinatorial BCL2 Family Expression in Acute Myeloid Leukemia Stem Cells Predicts Clinical Response to Azacitidine/Venetoclax.CancerDiscov.13, 1408 – 1427.

4. Waclawiczek , A., Leppa, A.M., Renders, S., and Trumpp, A. (2024). An arms-race against resistance: leukemic stem cells and lineage plasticity. Mol. Oncol. 18, 475 – 478.

5. Pei, S., Shelton, I.T., Gillen, A.E., Stevens, B.M., Gasparetto , M., Wang, Y., Liu, L., Liu, J., Brunetti, T.M., Engel, K., et al. (2023). A Novel Type of Monocytic Leukemia Stem Cell Revealed by the Clinical Use of Venetoclax-Based Therapy.CancerDiscov.13, 2032 – 2049.

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