上海
红斑狼疮（LE）是一类慢性、反复迁延的自身免疫性疾病 ，因其异质性强、部分患者治疗抵抗，病情迁延反复，已成为影响我国人口健康的重大慢病 负担 之一。在临床上， LE 呈现出鲜明的 病谱性 特征， 从仅局限于皮肤损害的皮肤型红斑狼疮（ CLE ，其中以盘状红斑狼疮 DLE 最为常见 ）延伸至累及 全身 多脏器的系统性红斑狼疮（SLE）。皮肤作为 LE 最常受累的靶器官，皮损 发病机制 复杂，常表现为固有免疫与适应性免疫反应的异常协同激活。尽管 既往 研究 已 明确了干扰素 （ IFN ） 在 LE 皮损中的核心调控作用， 但由于缺乏微观空间维度的精细解析，局部免疫微环境中致病性基质细胞与免疫细胞亚群的空间分布特征，以及 介 导皮损迁延不愈的空间互作机制，仍有待阐明。
近日， 中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）陆前进教授团队、赵明教授团队联合深圳 华大基因梅俊谱研究员 团队、中南大学湘雅二医院吴海竞教授团队，在 Nature Communications 在线 发表 研究成果： Spatial characterization of skin lesions in discoid and systemic lupus erythematosus 。该研究利用高分辨率时空组学测序技术（ Stereo-seq ）， 首次 成功构建了SLE与DLE皮损的单细胞分辨率空间转录组图谱。研究从时空维度深入解析了不同亚型红斑狼疮皮损中致病细胞亚群的空间异质性特征与空间交互作用网络，深化了对红斑狼疮局部异常免疫微环境重塑的理解，为红斑狼疮的临床分型诊疗及新型靶向干预策略的开发提供了全新的时空视角。
研究团队通过整合 Stereo-seq 数据与课题组前期已发表的单细胞转录组（ scRNA -seq ）数据，在皮肤组织全层精确注释出角质形成细胞、成纤维细胞及多种免疫细胞等 13 类主要细胞亚群。空间富集分析发现， IFN -α 、 IFN -β 应答等炎症反应在红斑狼疮皮损全层高度富集，而 DNA 损伤、 mTORC1 信号通路、氧化磷酸化等通路在表皮 层显著 富集。
图 1 DLE 与 SLE 患者皮损组织的空间 转录组 图谱： A. Stereo-seq 数据细胞亚群的原位空间分布图； B. scRNA -seq 数据细胞亚群聚类 UMAP 图
在表皮微环境中，研究团队鉴定出了一群在红斑狼疮皮损中显著扩增的应激角质形成细胞（ Stress KC ）。该细胞亚群主要定位于表皮基底层， 高表达 应激 相关基因（ KRT6A ）、抗菌 肽 相关基因（ S100A8 ）、趋化因子基因（ CXCL10 ）等。体内外试验证实， Stress KC 亚群可能通过 IFN-γ-JAK-STAT 信号通路，诱导 CXCL9/10/11 等趋化因子的产生，进而募集 Th1 细胞、 Tfh 细胞及浆细胞等浸润皮损。上述招募效应在活动性 SLE 中较慢性 DLE 更为显著，提示了 Stress KC 在 介 导 SLE 急性活动性皮损发生与维持的关键作用。
在真皮微环境中，研究团队利用空间聚类算法首次在慢性 DLE 与 SLE 患者皮损中鉴定出三级淋巴结构（ TLS ），其空间密度与皮损持续时间呈显著正相关。研究确定了年龄相关 B 细胞（ B_ABC ）、生发中心前体 B 细胞（ B_preGC ）、初始 B 细胞（ Bn ）、记忆 T 细胞（ Tm ）、调节性 T 细胞（ Treg ）、外周辅助性 / 滤泡辅助性 T 细胞（ Tph/ Tfh ）及 VEC_CCL14+ 血管内皮细胞为红斑狼疮 TLS 结构的特征性细胞亚群。进一步证实，作为关键信号源的 VEC_CCL14+ 内皮细胞通过 SELE-CD44 等 黏附分子 对淋巴细胞亚群进行精准招募，协同促进了 TLS 的异位形成与功能维持。这一发现证明， TLS 的形成与维持可能是导致 LE 皮损反复发作、迁延不愈的关键基础。
综上，该研究首次成功绘制了SLE与DLE患者皮损组织的空间转录组学图谱，深刻揭示了红斑狼疮皮损在不同解剖深度的独特分子特征。考虑到红斑狼疮作为一种复杂的病谱性疾病，研究团队首次提出，红斑狼疮皮损多样的临床表型受不同的主导性致病机制调控。具体而言， SLE 中的急性活动性炎症更多与 Stress KC 亚群 相关，而 DLE 中的慢性 损伤性 炎症则更多地 取决于 TLS 的局部存在与驻留。 这一成果为红斑狼疮的临床分型诊疗 带来了来自时空维度的新启示 ，其中鉴定的 Stress KC 及 VEC_CCL14+ 亚群有望成为精准干预狼疮谱系疾病的潜在治疗靶点。
中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所） 为论文第一作者单位， 中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所） 陆前进 教授 、 赵明教授 ， 三亚华大生命科学研究院 梅俊谱研究员 ， 中南大学湘雅二医院 吴海竞教授 为论文共同通讯作者。中南大学湘雅二医院博士研究生 周雯慧 、深圳华大生命科学研究院 黄玉芬 为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72720-1
制版人： 十一
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