Immunity｜营养压力下，CD8⁺ T细胞维持抗肿瘤功能的机制

撰文|阿童木

在多细胞生物中，细胞不仅需要营养物质来维持生长、增殖和存活，还必须执行由其谱系身份决定的特定功能。例如，免疫细胞需要在获得能量和合成原料的同时，产生细胞因子、杀伤靶细胞或维持长期存续。问题在于，细胞稳态和功能执行往往依赖同一套营养储备。有限的葡萄糖、氨基酸和脂质既要支持基础代谢，也要被分配至蛋白质合成、膜脂合成、核苷酸生成和抗氧化反应等不同生化途径【1】。因此，细胞必须持续整合生长因子、功能激活状态和外界营养可用性等信息，决定营养物质如何被摄取、消耗和分配。

这种协调主要依赖营养敏感型信号通路。mTOR通路能够感知氨基酸、能量和生长信号，促进蛋白质翻译和合成代谢；整合应激反应（ISR）则在氨基酸不足、线粒体压力或蛋白质稳态受扰时被激活，抑制总体翻译并重塑基因表达【2,3】。二者共同帮助细胞在“生长”和“节约资源”之间切换。然而，这些通路并非只调控一般性的代谢状态，它们还可能直接影响细胞的谱系功能。换言之，当营养环境发生改变时，细胞如何在维持生存的同时保留自身功能身份，仍是一个关键问题。

这一问题在CD8⁺ T细胞中尤为突出。CD8⁺ T细胞需要迁移至感染、炎症或肿瘤等外周组织，并执行细胞毒性杀伤和细胞因子分泌等效应功能。但这些组织微环境常与血液不同，可能存在营养不足、氧张力改变、代谢废物积累或免疫抑制性代谢物升高。营养匮乏和代谢失衡可削弱T细胞功能，甚至导致耗竭或死亡【4】。尽管代谢状态能够影响T细胞命运已逐渐成为共识，但营养应激究竟如何重塑T细胞转录程序、这种变化在时间上如何展开、哪些反应有助于维持功能可塑性，仍缺乏系统理解。

近日，宾夕法尼亚大学Will Bailis实验室等在Immunity杂志发表了题为Metabolic and transcriptional plasticity supports CD8+ T cell resilience and anti-tumor immunity under nutrient stress的研究文章。该研究发现，CD8⁺ T细胞在营养压力下并非简单进入功能衰竭状态，而是能够通过翻译重编程、整合应激反应以及ATF4–CEBPG介导的代谢重编程，建立一种适应性生物合成模式，从而维持功能可塑性并支持抗肿瘤免疫。

作者首先将活化的CD8⁺ T细胞暴露于MC38结直肠癌细胞条件培养基，以模拟肿瘤相关营养环境。处理6小时后，细胞出现胞内氨基酸耗竭和CD8⁺ T细胞功能下降，但24小时后氨基酸水平和细胞功能均得到恢复，同时氨基酸转运体CD98表达上调。进一步使用单一营养素缺乏培养基的实验表明，不同营养应激导致的结果具有特异性：谷氨酰胺缺乏后细胞功能可完全恢复，支链氨基酸缺乏时细胞存活但功能无法恢复，葡萄糖缺乏则同时损害细胞功能和存活，而精氨酸或甲硫氨酸缺乏的影响较小。值得注意的是，CD98在所有营养应激条件下均快速上调，提示这是一种普遍的适应性应答。

接下来，作者在五种营养应激条件下处理细胞3小时，并分析转录组、翻译组和蛋白质组变化。结果显示，营养应激迅速降低多聚核糖体/单核糖体比率，提示整体翻译活性下降。相比之下，转录组和翻译组已经发生显著重塑，而蛋白质组变化相对有限。营养压力下，CD8⁺ T细胞选择性降低核糖体、线粒体和生长相关转录本的翻译优先级，同时保留T细胞功能相关mRNA的翻译，并上调氨基酸转运、氨基酸合成和tRNA加载（charging）相关基因。换言之，T细胞在急性压力下会压低“生长型程序”，将有限资源转向“适应型程序”。

在信号层面，营养应激同时降低mTORC1活性并激活ISR。药理学实验显示，mTOR抑制剂Torin1和翻译抑制剂4EGi-1均可降低多聚核糖体丰度，抑制核糖体和线粒体相关转录本的翻译，并降低线粒体耗氧率。这些处理会导致细胞因子产生受损，且功能难以恢复，但同时会广泛提高胞内氨基酸水平，说明降低翻译需求本身可以减少氨基酸消耗。相比之下，ISR激活处理对翻译和线粒体功能的抑制较轻，却能诱导氨基酸转运和合成相关基因表达，并促进CD98上调。ISR激动剂在急性期对T细胞功能影响不大，但长期处理可增强细胞因子产生。这说明，在营养压力下，mTOR抑制和翻译下调主要帮助细胞降低生物合成需求，而ISR激活则负责启动适应性代谢程序。二者并不是简单对立，而是在“减少消耗”和“增强补偿”之间形成分工。

随后，作者验证ISR在CD8⁺ T细胞功能可塑性中的必要性。体外实验显示，使用GCN2抑制剂阻断ISR后，部分氨基酸缺乏条件下的ATF4诱导、CD98表达、细胞存活和功能均受到损害。体内实验进一步显示，GCN2或HRI缺陷的CD8⁺ T细胞在肿瘤中的浸润减少，细胞因子产生下降，并呈现加速耗竭分化。这说明，CD8⁺ T细胞需要通过多个ISR感知模块来应对肿瘤微环境中的复杂压力。

在ISR下游，作者重点关注ATF4和CEBPG。实验显示，ATF4或CEBPG缺失在正常培养条件下对CD8⁺ T细胞功能影响有限，但在应激条件下会明显削弱细胞因子产生和CD98表达。更重要的是，当应激解除后，对照T细胞能够恢复功能，而ATF4或CEBPG缺失细胞仍无法恢复正常功能。体内抗肿瘤实验进一步证实，ATF4或CEBPG缺陷的P14 CD8⁺ T细胞无法有效抑制gp33-MC38肿瘤生长，并表现出细胞因子产生能力下降。因此，完整的ISR信号通路（从上游激酶到下游转录因子）是CD8⁺ T细胞在不利环境中维持功能可塑性和发挥抗肿瘤免疫所必需的。

最后，作者解析ATF4和CEBPG如何支持代谢适应。RNA测序显示，长期ISR激活并不只诱导适应性代谢基因，也会诱导一批功能障碍相关基因，包括抗增殖、促凋亡和抑制性受体相关基因。ATF4和CEBPG主要调控其中一个离散的适应性基因模块。缺失这两个转录因子后，适应性基因表达下降，同时功能障碍相关程序被进一步放大。代谢实验显示，在应激条件下，ATF4和CEBPG促进葡萄糖碳流进入丙氨酸、丝氨酸和甘氨酸等氨基酸合成途径，同时维持谷氨酰胺和葡萄糖进入TCA循环的补料代谢（anaplerosis）。缺失ATF4和CEBPG后，细胞无法维持氨基酸水平和中心碳代谢，最终导致代谢崩溃和功能障碍放大。

基于这些结果，作者提出“生物合成可塑性”（biosynthetic plasticity）这一概念。与单纯更换燃料来源不同，生物合成可塑性强调细胞在不利环境中重新安排有限营养资源的用途。CD8⁺ T细胞在营养压力下并不只是寻找替代能量底物，而是通过降低生长相关翻译、节省氨基酸消耗、增强氨基酸摄取和合成、维持中心碳代谢，在总体能量能力下降的情况下继续支持效应功能。

综上所述，本研究揭示了营养压力下，T细胞通过下调mTOR、翻译重编程和ISR激活，在降低代谢需求的同时启动补偿性营养处理程序；ATF4和CEBPG则进一步将这种应激反应转化为适应性代谢重编程，帮助细胞维持氨基酸稳态、中心碳代谢和抗肿瘤功能。对于CAR-T或TCR-T等细胞治疗而言，如何提高T细胞的代谢可塑性，可能是改善实体瘤治疗效果的重要方向。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.004

制版人： 十一

参考文献

1. W. Palm, C.B. Thompson. Nutrient acquisition strategies of mammalian cells.Nature, 546 (2017), pp. 234-242.

2. M. Costa-Mattioli, P. Walter. The integrated stress response: From mechanism to disease.Science, 368 (2020), Article eaat5314.

3. A. González, M.N. Hall. Nutrient sensing and TOR signaling in yeast and mammals.EMBO J., 36 (2017), pp. 397-408.

4. F. Franco, A. Jaccard, P. Romero, Y.-R. Yu, P.-C. Ho. Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion.Nat. Metab., 2 (2020), pp. 1001-1012

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