上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老会损害脂质代谢所必需的细胞器协调动态，导致细胞内代谢灵活性下降。然而，细胞器崩溃的驱动因素及其发生的时间顺序，目前仍不清楚。
2026 年 5 月 20 日，哈佛大学的研究人员在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为： Peroxisomes orchestrate metabolic flexibility and longevity via an interorganelle cascade 的研究论文。
该研究表明，过氧化物酶体通过细胞器间的级联反应调控代谢灵活性和寿命。具体来说 ，过氧化物酶体蛋白输入功能随年龄下降是代谢灵活性丧失的启动因素，而通过饮食限制（例如禁食）或过表达 PRX-5来维持过氧化物酶体功能，可延缓细胞器级联崩溃并促进长寿。
处于最佳状态的细胞始终处于动态变化之中，而维持这种对细胞环境波动的动态应答能力，即“内稳态动力学”（homeodynamics），才是年轻系统最真实的表现形式。内稳态动力学的一个基本体现是代谢灵活性，即根据细胞、组织和整个机体的能量需求，灵活切换不同的代谢底物。随着年龄增长，代谢灵活性逐渐下降，尤其是对禁食和进食的反应变得迟钝，导致在进化谱系中各类老年生物体脂氧化的调控失常。其结果是过度依赖碳水化合物作为能量来源，同时伴随脂肪沉积增加和脂质毒性加剧。这些变化共同促成了衰老相关代谢功能障碍，最终发展为慢性代谢综合征。因此，保持代谢灵活性对于促进健康老龄化以及延缓衰老相关代谢疾病的发生至关重要。
目前关于衰老过程中代谢灵活性丧失的研究，主要集中在维持葡萄糖稳态的组织间激素信号上，例如胰岛素的生成、分泌和敏感性。然而，对于在衰老过程中维持代谢灵活性的细胞内固有机制，我们的了解得还远远不够。在细胞内部，脂质动员是代谢可塑性的基础，而这一复杂过程依赖于脂滴（LD）、线粒体和过氧化物酶体之间的协调动态。尽管新兴研究提示这些细胞器构成了一个代谢网络，但衰老是否会破坏该网络的协调性，以及某一节点功能障碍是否会导致其他节点的连锁崩溃，目前仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队发现，过氧化物酶体蛋白输入是导致年龄相关代谢灵活性下降和细胞器崩溃的因果调控因子。多组学分析发现，衰老会特异性地损害过氧化物酶体功能。调控过氧化物酶体蛋白输入的关键节点会随年龄迅速下降，导致过氧化物酶体输入功能缺陷并丧失代谢能力。过氧化物酶体输入功能的丧失会直接引发病理性脂滴（LD）扩张，并促进富含长链及多不饱和甘油三酯（PUFA-TG）且抗脂解的脂滴扩散。在时间上，这些缺陷先于线粒体功能障碍的发生，并加速其发展，表明过氧化物酶体功能障碍启动了一种跨细胞器的连锁功能失常，最终导致代谢灵活性丧失。
从机制上来说，该研究发现，过氧化物酶体通路通过饮食限制（DR）以及保守的核激素受体和脂肪酸氧化（FAO）调控因子 NHR-49 或过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）进行调控。NHR-49 可调控过氧化物酶体基因的表达，其活性随年龄增长而下降，从而导致过氧化物酶体功能的衰退。低能量状态（例如饮食限制）能够维持 NHR-49 的活性，从而保持过氧化物酶体功能，并维持脂滴和线粒体的动态平衡。重要的是，过氧化物酶体输入功能的丧失，会完全消除饮食限制介导的寿命延长效应，而 PRX-5 的过表达则足以诱导对细胞器动态和寿命的有益影响。
总的来说，该研究证实了过氧化物酶体功能障碍是代谢灵活性丧失的关键驱动因素，强调了过氧化物酶体的维持在衰老过程中决定代谢灵活性的关键作用。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01122-1
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