全球首款治疗性HPV疫苗中国临床试验成功，效果如何？

界面新闻记者 | 李科文
界面新闻编辑 | 谢欣

全球首款治疗性人乳头瘤病毒疫苗（HPV疫苗）又有新进展。

5月20日，东方略公告，其治疗性HPV疫苗VGX-3100中国III期临床试验HPV-303CHN取得积极顶线结果。

根据预设的统计分析计划，在主要分析集中，VGX-3100组的主要终点应答率在统计学上显著优于安慰剂组，达到统计学优效标准。支持性分析集与主要分析集总体保持一致，结果稳健可靠。同时，在VGX-3100给药组中检测到了增强的HPV特异性免疫反应。

简单来说，这项三期临床试验获得了成功。

不过，东方略尚未披露该项III期临床试验的具体数据，包括VGX-3100组和安慰剂组的具体应答率、差值、置信区间，以及不同病变分级亚组的结果。对此，东方略向界面新闻表示，公司后续将在国际学术会议上披露更完整的数据。研究达到预设疗效终点，也意味着该项试验取得成功，这与公司此前对外披露口径一致。

东方略表示，公司及临床团队后续仍需完成完整临床数据库分析、编制正式的临床试验报告、推进患者的长期随访观察，并就注册申报事宜与国家药品监督管理局药品审评中心展开沟通。鉴于创新药研发及注册审评的复杂性，从顶线结果到最终注册申报仍需经历多个阶段，产品的最终获批上市时间及审评结果存在一定的不确定性。

VGX-3100是一款针对高危型人乳头瘤病毒16型、18型相关疾病的治疗性DNA疫苗，最初由美国生物科技公司Inovio开发。2018年，东方略与Inovio达成授权协议，获得VGX-3100在中国的生产、销售及开发独家权益。

2026年1月，复星医药旗下复星万邦和东方略就VGX-3100签订医药和他销售组织、医药合同研发生产组织独家合作协议。复星万邦向东方略支付首付款和里程碑累计8亿元人民币，以及两位数的销售收入分成，以此获得VGX-3100在大中华区的生产和销售权益。

VGX-3100核心特点在于作用机制和给药递送方式。东方略向界面新闻表示，VGX-3100通过肌肉注射伴随电脉冲递送系统给药，旨在诱导针对人乳头瘤病毒16型、18型的特异性T细胞免疫应答，促进机体识别并清除HPV持续感染相关异常细胞，从而促使病灶转归并清除病毒感染。

从技术原理看，VGX-3100以编码人乳头瘤病毒E6及E7蛋白的合成DNA为核心，通过肌肉注射进入体内，并借助电脉冲递送技术提高DNA进入细胞的效率。电脉冲可短暂改变细胞膜通透性，使DNA分子更容易进入细胞，并提升后续抗原表达水平。

进入细胞后，相关DNA会指导细胞表达E6及E7抗原，激活针对人乳头瘤病毒感染细胞的特异性免疫反应。其中，CD8阳性T细胞，也称细胞毒性T细胞，主要负责识别并清除异常细胞；CD4阳性T细胞主要发挥辅助和调节作用，参与免疫反应的协调。按照产品设计思路，这一机制有望帮助机体清除已被人乳头瘤病毒感染的异常细胞，并降低病灶复发风险。

不过，在此次中国III期临床成功之前，VGX-3100的海外研发路径并不顺利。

VGX-3100的首个适应症为人乳头瘤病毒16型、18型相关宫颈高级别鳞状上皮内病变，即HSIL/CIN2/3。该产品定位于非手术治疗方案，目标是减少部分患者接受宫颈环形电切术等传统手术治疗的需要。对于仍有生育需求的女性而言，宫颈手术可能影响宫颈机能，并增加早产、流产等不良妊娠结局风险。

作为原研方，Inovio曾为VGX-3100设计两项关键III期试验REVEAL 1和REVEAL 2，用于验证该产品对人乳头瘤病毒16型、18型阳性宫颈高级别鳞状上皮内病变患者的治疗效果。即打了这款疫苗后，患者的宫颈病变能不能消退，体内的人乳头瘤病毒16型、18型感染能不能被清除。

REVEAL 1比较顺利。2021年，Inovio宣布REVEAL 1达到主要和次要疗效终点。按照Inovio当时披露，VGX-3100成为较早在III期临床中达到疗效终点的DNA药物之一。Inovio还称，REVEAL 1中在第36周达到主要终点的受试者，在第88周随访时仍保持人乳头瘤病毒16型、18型清除，长期随访中安全性总体可耐受。

Reveal 2的情况则比较复杂。按原来的全人群分析口径看，这项试验其实看到了阳性结果。也就是说，在所有入组患者里，VGX-3100组在“病变消退+病毒清除”这个复合终点上，表现优于安慰剂组。

Inovio披露的数据显示，VGX-3100治疗组人乳头瘤病毒清除率为37.3%，同时实现病毒清除与病变消退的患者比例为27.6%，这两个结果都优于安慰剂组。即这款药并不是完全没效果，它在总体患者中确实看到了疗效信号。

但问题出在Inovio后来调整了试验终点。当时，Inovio希望通过一个生物标志物，把更可能对药物有反应的人筛出来，再在这部分人里证明疗效。这个思路本来是想让临床结果更清楚，也让未来的使用人群更精准。可REVEAL 2的结果显示，在这个被筛选出来的人群里，VGX-3100和安慰剂之间的差异没有达到统计学显著。

对Inovio来说，这意味着后续在美国继续推进注册，还要再做新的验证性试验，成本更高，时间更长，不确定性也更大。2023年8月，Inovio宣布停止推进VGX-3100在美国用于人乳头瘤病毒相关宫颈高级别鳞状上皮内病变的开发项目。