上海
我们的大脑里有一套“清洁系统”叫类淋巴系统，专门负责把用过的“垃圾水”和代谢废物排出去，防止脑子“肿起来”。这套系统能不能正常工作，关键看一个叫AQP4的“排水通道”是不是安在正确的位置上，它必须集中在血管周围的星形胶质细胞“脚”上，才能高效排水。
基于此，苏州大学第一附属医院陈罡研究团队在Neurobiology of Disease杂志发表了“Dystrophin 71 deficiency causes impaired aquaporin-4 polarization contributing to glymphatic dysfunction and brain edema in cerebral ischemia”揭示了Dystrophin 71缺乏导致水通道蛋白-4极化受损，促成脑缺血中类淋巴系统功能障碍和脑水肿。
本研究发现，在脑缺血再灌注后，抗肌萎缩蛋白71（DP71）通过泛素-蛋白酶体系统被降解，导致其在血管周围星形胶质细胞终足中的表达显著下降；由于DP71与水通道蛋白-4（AQP4）共定位并相互作用，DP71缺失引起AQP4去极化，进而损害类淋巴系统的间质液引流功能，加重血管源性脑水肿。过表达DP71可恢复AQP4极化，改善类淋巴清除、减轻脑水肿并缓解反应性星形胶质细胞增殖及行为障碍；而蛋白酶体抑制剂MG132能阻断DP71降解，发挥类似保护作用。该研究揭示了DP71-AQP4轴在调控类淋巴功能和脑水肿中的关键作用，为脑缺血后脑水肿的机制提供了新见解。
图一 MCAO/R小鼠的脑水肿和类淋巴系统功能障碍
研究发现，MCAO/R小鼠在脑缺血再灌注后1小时和3天出现两个脑水肿高峰，分别对应细胞毒性水肿和血管源性水肿阶段；其中第3天水肿最严重，因此作者聚焦于这一时间点。
为评估类淋巴系统功能，研究人员向小鼠脑内注射荧光示踪剂，结果发现：与假手术组相比，MCAO/R 3天小鼠清除大分子的能力明显下降，脑内示踪剂残留更多，而引流至颈部淋巴结的示踪剂显著减少。这表明，在血管源性水肿高峰期，类淋巴清除功能受损，可能导致水分和炎症因子滞留，进一步加重脑水肿。
图二 Dp71过表达改善MCAO/R小鼠的类淋巴清除和脑水肿
作者使用激光散斑技术监测脑血流，发现病毒对照组和Dp71过表达小鼠在缺血和再灌注期间的血流变化相似，说明后续效果并非由缺血程度差异引起。随后，通过腺相关病毒在星形胶质细胞中高效过表达Dp71（经蛋白印迹和免疫荧光验证）。
结果显示：与对照组相比，Dp71过表达显著促进荧光示踪剂从脑内向深颈淋巴结引流，减少脑内残留，表明类淋巴清除功能改善；同时，脑含水量明显降低，脑水肿减轻。
总之，提升DP71表达可有效缓解脑缺血后类淋巴功能障碍和脑水肿。
图三 Dp71过表达改善MCAO/R小鼠的行为缺陷
多种疾病与类淋巴系统清除功能障碍相关，可导致代谢废物堆积，进而损害运动和认知功能。
为此，作者通过旷场实验（）评估DP71干预对MCAO/R小鼠行为的影响。结果显示，与假手术组相比，MCAO/R小鼠的运动距离和穿越格子次数显著减少；而Dp71过表达明显改善了这些行为缺陷，提升了小鼠的运动能力和探索行为。
随后的AQP4免疫荧光染色显示，MCAO/R小鼠海马血管周围AQP4呈去极化分布，而Dp71过表达有效恢复了AQP4的正常极化定位，提示其行为改善可能与AQP4极化修复及类淋巴功能增强有关。
总结
本研究揭示，脑缺血后类淋巴清除功能障碍显著促进了血管源性水肿的发生，而干预类淋巴功能可有效调节脑水肿的程度。其潜在机制表明，泛素化介导的DP71降解会削弱DAPC对AQP4的锚定作用，从而改变AQP4在血管周围的定位，导致液体流出受阻并加剧脑水肿。增强DP71表达可促进AQP4极化和类淋巴清除，进而减轻脑水肿。因此，DP71成为增强类淋巴功能、缓解脑缺血后脑水肿的一个有前景的靶点，为以类淋巴功能为核心的脑缺血治疗提供了新视角。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.106586
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