Blood丨靶向PRMT9逆转AML维奈托克耐药：剪接与翻译协同调控的新机制

基因表达调控的精确性对于细胞命运决定和肿瘤发生发展至关重要。近年来，越来越多研究表明， 蛋白精氨酸 甲基化 修饰不仅调控转录本身，还通过影响 RNA 剪接和蛋白翻译等多个层面参与肿瘤耐药过程【1】。然而，精氨酸甲基转移酶（ PRMT ）家族在治疗耐药中的具体作用，仍缺乏系统性认识 。

在 急性髓系白血病 （ AML ）的治疗中，靶向 BCL-2 的小分子抑制剂 维奈托克 显著改善了部分患者预后，但耐药问题普遍存在，成为限制疗效的关键瓶颈。已有研究提示， RNA 剪接异常和翻译增强可能参与 维奈托克 耐药，但其上游调控机制仍不清楚【1-4】。

近日， City of Hope 的李凌团队在Blood发表题为Targeting PRMT9 OvercomesVenetoclaxResistance in AML by Modulating Splicing and Inhibiting Translation的研究论文。该研究通过系统筛选发现，PRMT9在维奈托克耐药中发挥关键作用，并揭示了其通过调控RNA剪接和蛋白翻译双重机制驱动耐药的新模式，为克服AML治疗耐药提供了全新策略。

为了系统评估 PRMT 家族在 维奈托克 耐药中的作用，研究人员在 维奈托克 耐药的 AML 患者来源异种移植（ PDX ）模型中开展了功能筛选。结果显示，在所有 PRMT 成员中， PRMT9 的缺失最显著增强 AML 细胞对 维奈托克 的敏感性 。进一步分析发现， 维奈托克 耐药细胞中 PRMT9 表达显著上调， 而敲低或 药物抑制 PRMT9 均可显著降低 维奈托克 的 IC₅₀ 并增强细胞凋亡，提示 PRMT9 是维持耐药状态的关键因子 。在体内小鼠模型中， PRMT9 抑制与 维奈托克 联合治疗显著降低白血病负荷并延长生存时间，进一步验证了其治疗潜力 。机制研究表明， PRMT9 通过调控 RNA 剪接参与耐药过程。 RNA- seq 分析显示， PRMT9 抑制显著增加外显子跳跃（ exon skipping ）事件 。其中， ALG13 基因发生关键剪接异常（外显子 1 缺失），导致其蛋白表达下降。由于 ALG13 参与 N- 糖基化修饰，其功能缺失进一步影响膜蛋白成熟【5】。 研究进一步发现， ALG13 异常剪接导致药物外排转运蛋白 ABCC1 表达下调，而 ABCC1 正是 维奈托克 外排的重要 介 导因子。这一 “PRMT9–ALG13–ABCC1” 轴构成了调控药物敏感性的关键通路 。除剪接调控外， PRMT9 还通过调控蛋白翻译影响耐药。研究发现， PRMT9 抑制显著降低多核糖体结合的 mRNA 水平，提示整体翻译活性下降 。 这一变化直接导致短寿命抗凋亡蛋白 MCL1 显著下调，而 MCL1 正是 AML 细胞逃避 维奈托克 诱导凋亡的关键分子【6】。因此， PRMT9 通过 “ 抑制凋亡 + 促进外排 ” 双重机制维持耐药，而其抑制则可同时打破这两个关键屏障 。

在治疗层面，研究团队采用 PRMT9 小分子抑制剂 LD2 进行验证。结果显示 ： LD2 单药可部分恢复 维奈托克 敏感性 ; LD2 与 维奈托克 联合表现出显著协同效应 ， 在多种 PDX 模型中几乎完全清除白血病负荷 。 同时，该组合对正常造血干细胞毒性较低，提示其具有良好的治疗窗口 。

该研究首次系统揭示了 PRMT9 在 AML 维奈托克 耐药中的核心作用，并提出了一个全新的机制模型 ： PRMT9 通过调控 RNA 剪接（ ALG13–ABCC1 轴）和抑制翻译（ MCL1 ）双通路，驱动 AML 细胞耐药 。 此外，研究还证明，靶向 PRMT9 可以有效逆转耐药，为临床联合治疗提供了重要理论依据 。 总体而言，这项工作不仅拓展了对 PRMT 家族功能的认知，也从 “ 剪接 + 翻译 ” 双层面揭示了肿瘤耐药的新机制，并为开发新型联合治疗策略提供了有力支 持 。

City of Hope 李凌教授为论文的主要通讯作者， staff scientist 何鑫与王少 元 教授为共同通讯作者 ； 访问学者李洋博士与何鑫共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2026034144

李凌教授获得了包括多项NIH R01项目、 Saint Baldricks Foundation 及American Cancer Society等在内的多项基金支持。课题组长期招收对 免疫 调控与癌症研究感兴趣的学生及博士后，欢迎加入！ 请将详细简历通过电子邮件发送至lingli@coh.org，并在邮件主题中注明您的姓名和申请职位 。 更多信息 请访问 实验室网站 ： https://www.cityofhope.org/research/find-a-scientist/ling-li 。

制版人：十一

参考文献

1. Wei HH, et al. Sci Bull (Beijing) . 2021;66(13):1342-57. PubMed PMID: 36654156

2. Ten Hacken E, et al. JCI Insight . 2018;3(19). PubMed PMID: 30282833

3. Wang E, et al. Cancer Cell . 2023;41(1):164-80 e8. PubMed PMID: 36563682

4. Yin Z, et al. Leuk Lymphoma . 2024;65(14):2138-50. PubMed PMID: 39235111

5. Gao XD, et al. J Biol Chem . 2005;280(43):36254-62. PubMed PMID: 16100110

6. Ramsey HE, et al. Cancer Discov . 2018;8(12):1566-81. PubMed PMID: 30185627

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