上海
靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）是近年来药物研发领域的重要方向， 基于泛素 -蛋白酶体的PROTAC技术 虽 进展 显著 ，但其主要局限于降解胞内蛋白 ， 且依赖特定的E3连接酶。 相比之下，自噬-溶酶体通路可降解胞内蛋白、蛋白聚集体及受损细胞器等多种底物，具有更广泛的应用潜力。 然而，利用选择性自噬通路进行精准靶向蛋白降解 ，在 肿瘤治疗和免疫细胞改造方面的探索尚不充分。
近日 ， 南昌大学第二附属医院祝新根教授团队在 Autophagy 上 发表 研究文章 Advancing targeted protein degradation: pLIRTAC's role in glioma and CAR-T cell therapy 。 该研究 团队开发 了一种基于LC3相互作用区（LC3-interacting region, LIR）和 靶向 短肽的嵌合分子——pLIRTAC（peptide-based LIR-targeting chimera）， 可通过选择性自噬-溶酶体通路降解细胞内靶蛋白。该团队验证 发现 pLIRTAC 在胶质瘤模型中可降解AKT1以抑制肿瘤进展，与CAR-T疗法联用时则通过降解RNF31缓解T细胞耗竭，增强其抗肿瘤效能。
研究团队首先比较了不同自噬受体来源的LIR基序引导降解的效率，发现OPTN蛋白的LIR基序效果最为显著，该降解作用依赖于自噬-溶酶体通路及LC3B、 GABARAPL2等关键蛋白。基于此，团队构建了靶向不同致病蛋白的pLIRTAC分子。在胶质瘤细胞中，靶向AKT1的pLIRTAC能有效降低其蛋白水平，并抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力。在颅内胶质瘤小鼠模型中，pLIRTAC显著抑制了肿瘤生长，延长了荷瘤小鼠生存期。此外，可递送型pLIRTAC体外给药同样能实现对AKT1的降解。
针对CAR-T治疗中T细胞耗竭的挑战，团队设计了靶向RNF31的pLIRTAC，并与CAR序列共表达，构建了CAR-LT细胞。与常规CAR-T细胞相比，CAR-LT细胞中RNF31蛋白水平显著降低，IFN -γ 和IL2等细胞因子释放增加，TNF信号通路及TRAF1、CCL5等基因表达上调。体外和体内实验均表明，CAR-LT细胞对肿瘤的杀伤效果优于常规CAR-T细胞，荷瘤小鼠生存期进一步延长。
本研究表明，基于选择性自噬-溶酶体通路的pLIRTAC策略能够实现对肿瘤驱动蛋白的精准降解，并与CAR-T细胞疗法协同，通过缓解T细胞耗竭增强抗肿瘤免疫应答。该发现为拓展TPD技术在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新方向。pLIRTAC具有易于工程化改造、生物相容性好、可与CAR-T疗法无缝整合等优势，是现有TPD工具库的重要补充。
南昌大学第二附属医院及基础医学院 博士后 雷锟坚 为该论文第一作者。 南昌大学第二附属医院祝新根教授及黄凯 副 教授 为该论文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2668653
制版人：十一
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