戴碧瓘：李政道先生邀请我创立CUSBEA留学项目，我选择..……

1979-1989年间，李政道、吴瑞（Ray Wu）、William von Eggers Doering和陈省身（Shiing-shen Chern）通过物理、化学、生化、数学四个中美博士生考试与申请项目（China-US PhD Examination and Application Programs, CUS-PhD-EA）选派1700余人赴美攻读博士，培养了大批顶尖人才。该系列访谈旨在通过展示这些校友在过去半个世纪中对中国乃至全球发展所做出的集体贡献，彰显这些项目不仅对中国，也对全球都具有划时代的历史意义。

我叫戴碧瓘（Bik-Kwoon Tye），我是康奈尔大学荣誉退休教授，现在居住在西雅图。我的工作是研究DNA复制的机制，所以我在40年前这个领域还不存在的时候就开始研究了。

我采用的方法是利用遗传学来识别参与这个过程的分子，所以我使用遗传学和酵母作为模型系统，我们把酵母作为一个模型系统，并用于我们理解人类DNA的复制，我花了40年时间，因为一开始这个领域还是一片空白需要从头开始。在完成基因测序，鉴定出参与编码DNA复制分子机器的相关基因后，我们才能着手研究分子生物学。很长一段时间研究分子机器的关键方法之一就是解析其结构分子结构，但是DNA复制机器也称之为复制体，是一个极其庞大且具有高度柔性的复合体，所以在研究时使得传统的X射线晶体学技术难以适用，因此我们花了很长时间并等待技术成熟后才能做到这一点。

转机出现在2013年，随着单颗粒冷冻电子显微镜技术的发展完善，现在得到了广泛应用，这项突破性技术使我们终于能够解析这些分子机器的结构与功能，我们已经解析了多个此类分子机器的结构，主要是通过与北京大学团队，以及我的老同事翟远亮合作，他至今仍在继续这项工作，我的真核生物DNA复制研究之旅已走过40年光阴，从最初利用酵母分子遗传学方法起步，历经四十载演进，最终迈入了对这些分子机器结构解析的新纪元。

墨子沙龙：在CUSBEA项目策划初期，您建议吴瑞教授负责启动该项目，当时吴瑞教授的什么特质让您决定推荐他作为该项目的负责人？

戴碧瓘：当李先生邀请我协助建立一个与CUSBEA项目并行的生物学人才培养项目时，最初我想这是一个非常有趣的项目，这对我来说也是一件非常有趣的事情。但要让这个项目取得成功，关键在于找到一位既富有经验又深谙中国国情的人来主导。当时我刚在康奈尔大学担任助理教授仅三年，资历尚浅，对中国也了解有限，自认难以胜任。恰巧我系里有一位挚交能够做到——那就是吴瑞教授。吴瑞教授一直想帮助中国学生赴美留学，当我问他是否有兴趣参加时，发现他早就有这个想法很久了。他不仅深谙中国教育体系，更拥有广泛的人脉资源，是担此重任的不二人选。说实话，即便放眼康奈尔校外，我也想不出比吴瑞更适合的人选。

墨子沙龙：在上世纪80年代初期，您认为CUSBEA项目对中国人才培养有什么影响？这个过程中面临了什么样的困难和挑战？

戴碧瓘：项目初期，最关键的是建立一套公平且能准确评估学生能力的全国性考试体系，所以科学设计考试很重要，确保尽可能多的学生能参与也很重要。这需要在中国境内进行大量的组织协调工作，以建立既公平又严谨的考试系统。另一个重大挑战在于，我们需要甄选出足够多真正有能力培养这些中国顶尖学子的优质大学。第三个挑战是，这些学生初抵美国时从未出过中国，可能很难适应，因此我们需要营造一个让中国留学生感到宾至如归的环境，确保他们能获得所需帮助和安全感。我认为这些挑战在很大程度上是中国留学生所特有的，其他国际学生可能不会遇到。

墨子沙龙：您和吴瑞教授认识的这数十年间，有发生过什么趣事吗？

戴碧瓘：在很多方面，吴瑞是一个非常低调的人，他从来不喜欢引起别人的注意，很难找到他会把自己放在聚光灯下的情况。2008年我曾撰写文章追忆他，我是这样描述的：我刚到康奈尔时，他是系主任，主持了我的终轮面试，或许给了我这个职位。那场会面平淡无奇，没有什么令人印象深刻的戏剧性场景，但非常高效，工作也完成了。他就是那种人，在很多方面都非常低调，这些不起眼的特质实际上是对他的一个非常好的描述。他崇尚化繁为简，是一个极简主义者。更令人敬佩的是，他对自己非常抠搜，对他人非常慷慨，其节俭之道尤其值得效仿。我记得分子生物学中有个叫Southern的实验流程，是通过膜将凝胶中的DNA吸干，在膜上堆一堆纸巾——纸巾很便宜。但在他的实验室里，我记得他们使用硫磺，然后是湿纸巾，他实际上通过晾干来重复使用它们。最终人们会认为这样做真是节俭，这种方法也很有效，你只要晾干它再用一次。这就是他的节俭之道，在某种程度上发明了一种更有效率的方法。很多这样的小事都是他的典型特征。

墨子沙龙：您认为您专业领域最大的成就是什么？可以用大众方便理解的方式跟观众介绍一下吗？

戴碧瓘：我一直对DNA是如何复制的很感兴趣，这是我认为分子生物学中最核心的问题。早在研究生时期就渴望研究，却因种种原因未能深入。直到博士后阶段，我决定去斯坦福大学——这个堪称DNA复制研究的发源地，跟随亚瑟·康伯格和鲍勃·莱曼。我加入了鲍勃·莱曼的团队，在这个被誉为“DNA复制研究圣地”的地方，大多数人利用细菌病毒或动物病毒等简单系统进行生物化学分析，但无法找到主要问题。如果你真的想研究人类的DNA复制，需要的不是细菌或病毒的系统，而是一个真核系统。所以当我建立自己的实验室时，决定那就是我要研究的方向。我用遗传学来探索哪些基因会编码负责启动这一过程的蛋白质。作为初出茅庐的助理教授，所有工作主要是由研究生完成的。我们利用遗传学鉴定出一组基因家族，叫微型染色体维持基因（MCM）。迄今为止，我们发现这是复制体的催化核心——复制体是复制DNA的机器。

这个复制体的工作原理是：DNA是一个有两条链的双链分子，为了复制它，必须把两条链分开。我们发现的解旋酶核心组分是MCM（也称为CMG），它基本上会沿单链行进，从而实现双链分离。但复制体的运作有点复杂，因为DNA双链解开后，仍需复制这两条分离的单链，因此需要不同的分子机器协同工作。复制体上的聚合酶各司其职，一条链是前导链，另一条是后随链。现在我们运用单颗粒冷冻电镜技术，观察高分辨率的原子结构，来看它是如何工作的。不仅如此，我与合作者的最新进展是，我们甚至能够看到这个复制体如何将亲代组蛋白从复制体前端定向转运至后端，并精准定位到新合成DNA上。通过结构生物学研究，我们在理解真核生物基因组的复制机制方面取得了重大突破。从酵母到人类都有真核生物基因组，很难界定哪个贡献最为关键。在这40年科研历程中，我认为遗传学很重要，奠定了整个领域的基础；而后期与各领域团队合作，他们拥有解析结构的专业知识，同样至关重要。我很高兴40年来，我能够解答当初自己提出的那些根本性问题。

墨子沙龙：1983年，您在康奈尔发现MCM2-7基因是DNA复制的关键元件。这一发现起初面临哪些质疑？它如何推动解旋酶机制研究？

戴碧瓘：MCM2-7复合体是由六个亚基（MCM2/3/4/5/6/7）组成的环状结构，我们能够识别出编码这个环状结构的大多数基因。这个环本质上是一种解旋酶，一旦它钩在其中一根链上，就能持续移动并解开双链，这就是复制体的核心工作机制。当意识到MCM基因家族是解旋酶的核心组分后，全球多个研究团队——而不仅是我们实验室——基本上整个领域形成了良性的相互验证体系，与其说是相互批评，不如说是朝着共同目标协力前行。各团队通过知识共享不断推进认知边界，这种充满活力的科研氛围中，每个研究者都致力于深化理解、完善理论拼图。我想我在尝试研究这种机制的过程中探索得很开心。

墨子沙龙：物理、化学技术如何推动您的研究？生命科学正走向交叉融合，学者需做哪些准备？您对如今的年轻学生和科学家有什么样的建议？

戴碧瓘：冷冻电镜技术本质上是物理学、光学与工程学的结晶。没有技术，科学就无法实现飞跃，科学研究深度依存于技术发展，而这些技术本身又扎根于工程学和物理学的进步。采用多学科研究方法，核心不在于掌握某项具体技能，而是让年轻人真正接触到跨学科的科学和技术，并尝试利用知识创造新的方法。这不是学习单项技能，而是学习很多东西，然后试着整合这些多元知识，并精准选取适用于你目标的内容。所以，更多的是一种全面训练，而不是获得某种特定的技能。

内容整理：sj