上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
衰老是认知功能下降的最大风险因素，伴随着学习与记忆能力逐渐下降。近年来的研究显示，衰老不仅仅是大脑自身的退化过程，外周的衰老变化也会驱动大脑衰老。因此，找到外周能驱动大脑衰老的关键因子，是逆转老年认知衰退的关键。
CD8+ T细胞功能衰退是免疫衰老的关键标志。以往研究已证实，脑内浸润的CD8+ T细胞极少，绝大多数CD8+ T细胞都在外周循环里。目前，尚不清楚这些未进入大脑的CD8+ T细胞对认知的影响。
2026年5月14日，加州大学旧金山分校科研团队在"Immunity"期刊上发表了一篇题为" Aged circulating CD8+ T cells and their secreted factors drive cognitive decline "的研究论文。
研究显示，外周血液中循环的衰老CD8+ T细胞，即使不进入大脑，也能通过分泌GZMK远程攻击海马体，直接驱动认知衰退。
重要的是，研究还发现，无需侵入大脑，使用CD8a抗体清除血液中衰老CD8+ T细胞，或特异性抑制GZMK，均能显著改善老年小鼠认知功能，为延缓或逆转认知下降提供了非侵入大脑的全新治疗策略。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队通过异时联体共生技术，将年轻小鼠与老年小鼠的血液循环连通，结果发现，衰老T细胞非常顽固，尽管在年轻血液中循环了4周，其仍保持稳定的衰老特性，高表达与炎症和衰老相关的标志物。
进一步将老年小鼠CD8+ T细胞移植入年轻小鼠体内发现，这些细胞几乎不进入大脑，但可快速诱发海马体衰老特征，导致学习记忆显著衰退。
这表明，衰老CD8+ T细胞的伤脑作用，并不是因为其侵入大脑，而是通过分泌某种因子来实现的。
当研究团队使用百日咳毒素（PTx）、托法替尼抑制T细胞激活后，衰老CD8+ T细胞则不再促进认知衰退，这证明T细胞激活及其分泌的因子，是促进认知衰退的核心。
通过老年小鼠实验证实，使用CD8a抗体清除血液中衰老CD8+ T细胞，可显著逆转老年认知衰退。
图源：论文截图
机制分析显示，颗粒酶K（GZMK）是衰老CD8+ T细胞分泌的核心促衰老因子，将年轻T细胞过表达GZMK可直接导致年轻小鼠认知障碍，通过静脉注射提升GZMK水平同样足以损害年轻小鼠认知。重要的是，使用特异性GZMK抑制剂处理老年小鼠，则可显著改善其认知功能。
研究指出，这项研究颠覆了传统认知，大脑衰老并非仅由脑内因素驱动，外周衰老CD8+ T细胞亦是关键推手，它即使不进入大脑，也可通过分泌GZMK直接驱动认知衰退。
不过，这也为延缓或逆转认知下降提供了非侵入大脑的全新治疗策略，清除血液中衰老CD8+ T细胞，或靶向血液中的GZMK，即可实现认知“年轻化”，而非必须靶向大脑。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.014
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