Sci Adv丨李华兵及其合作团队揭示RNA表观修饰在T细胞稳态维持中的新机制

T 细胞是适应性免疫反应的 核心 细胞 。 在胸腺发育成熟后 ，初始 T 细胞（ naïve T cells ） 以“静息”（ quiescence ） 状 态 进入 外周 循环 ；而在 抗原刺激 下 ， naive T 细胞 则迅速 分化为效应 T 细胞和记忆 T 细胞。维持 naive T 细胞稳态 对于 机体 有效应 对病原体 感染 、肿瘤和疫苗 免疫至关重要 ，其稳态失衡可能 导致 免疫缺陷或自身免疫 性疾病 。

RNA 修饰， 尤其是 m 6 A RNA 修饰 ， 在 多种 细胞 生理及 病理过程中发挥 关键调控 作用。李华兵课题组 及合作团队 此前 研究发现 ， m 6 A “writer” METTL3 和 “ e raser” ALKBH5 分别通过 调控 IL-7/STAT5/SOCS 通路 以及 IFN g 、 CXCL2 等 细胞因子 ，参与 T 细胞稳态 与活化 调控 （ L i et al., Nature ; Tong et al., Cell Research ; Zhou et al., Scienc e Advances ） 。可选择性多聚腺苷酸化 （ Alternative polyadenylation ， APA) 是另一种重要的转录后调控机制，通过选择不同 的 poly(A) 位点，产生具有不同 3' 非翻译区（ 3 ’ UTR ）的 mRNA ， 从而影响 m RNA 稳定性 、 翻译效率 及亚细胞 定位。 由于 m 6 A 修饰和 APA 均 主要发生 于 mRNA 的 3 ’ UTR 区域， 这 提示两种转录后调控 机制 之间 可能 存在协同机制，共同 参与 T 细胞稳态 维持 。

2026 年 5 月 13 号， 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所 李华兵 课题组及合作团队在 Scienc e Advances 在线 发表题为 m 6 A RNA modification guides alternative polyadenylation to maintain T cell quiescence 的研究论文。该研究 发现m6A “writer” METTL3和APA核心因子NUDT21存在直接相互作用，共同调控关键基因Rragd的3’UTR长度，抑制mTOR信号通路过度激活，从而维持T细胞稳态。该研究揭示了m6A介导的APApoly(A)位点选择新机制，并提出了T细胞中m6A-APA交互作用（crosstalk）模型，为RNA表观遗传调控免疫稳态提供了新的理论框架。

T 细胞 活化过程中 伴随着 广泛的 APA 事件 ， 导致 大量 m RNA 发生 3’UTR 缩短。研究团队发现， 在 T 细胞 活化 后， m 6 A 甲基转移酶 M ETTL3 和 A PA 因子 NUDT21 的表达依次上调，并且 两者 存在直接 蛋白互作 。 通过 整合 深度 RNA 测序 与 m 6 A-CLIP- se q 数据， 研究团队 发现 ， 那些在 T 细胞 活化 后表达 迅速升高 且 3’UTR 未发生 缩短的 m RNA ，其 近端 poly(A) 位点 附近富集大量 m 6 A 修饰。 功能研究显示， 在 T 细胞中条件性敲除 N UDT21 会导致 T 细胞过度活化，表现为 细胞 体积 增 大及 对 T CR 刺激的过度反应 ， 同时伴随明显的 激活诱导 性 细胞死亡 （ activation-induced cell death ） 。在体内， N UDT21 缺失能够 减轻 T 细胞过继转移诱导的结肠炎 以及 实验性自身免疫性脑脊髓炎 ( experimental autoimmune encephalomyelitis, E AE ) 的炎症反应 ， 但同时 损伤 T 细胞 介导 的抗肿瘤免疫 功能 。机制 研究进一步揭示 ， M ETTL3 能够 将 N UDT21 招募 至 R r agd mRNA 的 近端 poly(A) 位点 附近 ， 从而 促进生成 携带 m 6 A 修饰的 长 3’UTR 转录本 ， 并增强 m 6 A 介导的 m RNA 降解。 N UDT21 缺失 引起 Rr agd mRNA 3’UTR 缩短， 导致 R r agd 表达 升高 ， 最终 引起 mTORC1 信号通路过度 活化。在 NUDT21 缺失 T 细胞中敲低 R ragd 表达，或者使用 m TORC 1 抑制剂 Ra pamycin 处理 ，均可部分恢复 T 细胞存活 与 稳态。

综上所述，该 研究揭示了NUDT21介导的APA在T细胞相关病理生理过程中的重要作用，阐明了m6A甲基转移酶METTL3调控poly(A)位点选择的新机制。这些发现不仅加深了对T细胞稳态调控机制的理解，也为自身免疫性疾病治疗及CAR-T细胞治疗优化提供了潜在的新靶点。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所已出站博士后张兴利、李海鑫 以及 已毕业研究生王高阳为 论文 的共同第一作者。 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李华兵教授、叶幼琼研究员 及 重庆国际免疫学研究所 吴玉章教授为 论文 共同通讯作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea4983

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！