上海
脑卒中（中风）是全球致残的首要原因。脑梗发生后，即使及时取栓、溶栓挽救了生命，绝大多数患者仍会留下长期的后遗症，肢体无力、感觉异常、言语不清……而且，这种恢复通常在1-3个月后卡住，进入平台期，很难再有显著改善。
为什么大脑的自我修复能力不能持续？能不能在慢性期再唤醒修复能力？
2026年5月13日，东京理科大学与东京都立医学科学研究所Jun Tsuyama、Takashi Shichita团队在国际顶刊《Nature》上发表研究《Sustaining microglial reparative function enhances stroke recovery》。
研究发现，脑梗后修复型小胶质细胞并未消失，而是在ZFP384作用下失去修复功能。该分子通过破坏YY1介导的染色质互作关闭修复基因。靶向ZFP384的ASO可在脑梗慢性期重新激活小胶质细胞修复能力，促进髓鞘再生与突触重塑，显著改善神经功能。
修复型小胶质细胞的命运：失能但不消失
修复型小胶质细胞：脑梗后约1周，小胶质细胞从促炎表型转变为修复表型，大量分泌IGF1（胰岛素样生长因子1）、SPP1（骨桥蛋白）等神经营养因子，促进神经修复、血管生成和髓鞘再生。
脑梗后28 天左右，修复型小胶质细胞的修复基因表达大幅下降，神经恢复停滞。
团队发现，这些修复细胞并没死掉或离开大脑，而是留在梗死周边变成 “失能小胶质细胞”，基因谱接近静息态，但染色质状态明显不同。
是谁调控小胶质细胞停止修复？
ATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing）：一种检测全基因组染色质可及性的技术，可鉴定哪些调控区域处于“开放”状态，允许转录因子结合。
团队用ATAC-seq、转录因子富集分析筛选，找到了ZFP384—— 它的表达随时间上升，和修复基因表达呈明显负相关。
在小胶质细胞里敲除 ZFP384，修复基因能持续高表达，小鼠运动、感觉功能显著改善。ZFP384 会把YY1从修复基因的启动子 / 增强子上“挤走”，破坏染色质环，让修复基因无法开启。
因此，ZFP384 一升高，小胶质细胞的修复程序就被强制停止。
脑梗慢性期也能重启修复吗？
研究者设计靶向 Zfp384 的反义寡核苷酸（ASO），脑室注射后能高效进入小胶质细胞，持续至少 21 天。
结果显示，在脑梗第 8 天甚至第 29 天（慢性期）给药，都能显著提升修复基因表达、增加髓鞘化、促进突触形成与成熟，且不加重炎症、不影响梗死体积与存活率。IGF1 与 SPP1 是介导修复的关键因子。
因此，ASO-Zfp384能在脑梗慢性期重激活小胶质细胞的修复程序，全面促进髓鞘再生和突触重塑。
人类样本验证：机制具有临床转化价值
团队对 15 例脑梗患者脑组织进行免疫组化，发现梗死周边ZNF384（人源 ZFP384） 与 IGF1 呈显著负相关：早期 IGF1 高、ZNF384 低，后期相反。
这说明小鼠发现的机制在人脑中同样存在，靶向 ZNF384 的疗法有望用于人类脑梗康复。
全文总结
本研究揭示脑梗后修复型小胶质细胞并非消失，而是在 TGF-β–ZFP384 通路作用下转为失能状态；
ZFP384 通过竞争性抑制 YY1 的染色质结合，关闭修复基因表达；靶向 ZFP384 的 ASO 可在脑梗慢性期重激活小胶质细胞修复功能，全面促进神经修复与功能恢复，且在人脑中存在保守机制，为脑梗长期康复提供全新靶点与安全可行的干预手段。
小编寄语：
目前脑梗治疗的核心是急性期的血管再通（取栓/溶栓）和早期康复。对于已经进入慢性后遗症期的患者，几乎没有有效的药物干预。ASO-Zfp384在慢性期给药仍能重启修复，是概念上的重大突破——将治疗窗口从“小时/天”延长到了“周/月”。
神经修复，不只在急性期争分夺秒，也可以在慢性期唤醒沉睡的修复力。这对于数以千万计的脑梗后遗症患者来说，无疑是一道照进长期黑暗中的光。
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10480-0
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