浙江
免疫检查点抑制剂（ICIs）作为癌症治疗领域的重大突破，通过激活患者自身免疫系统攻击肿瘤细胞，显著改善了多种癌症的治疗效果。然而，这种治疗方式也伴随着广泛的药物相关不良事件，几乎所有接受ICIs治疗的患者都会经历不同程度的不良反应。既往研究多将免疫相关不良事件（irAEs）作为一个整体进行评估，甚至有观点认为其发生与更好的临床预后相关。但这种“一刀切”的处理方式忽视了不同不良事件对患者预后可能产生的截然相反的影响，尤其是一些罕见或新兴的不良事件，其与患者预后的关联仍存在大量认知空白。
近日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了由上海交通大学医学院附属仁济医院金浩杰研究员、复旦大学附属华山医院关明教授、温州医科大学附属第一医院陈钢教授团队合作完成的一项题为《A pharmacovigilance data-driven approach to reveal high fatal adverse events following checkpoint immunotherapy》的研究成果。该研究通过分析美国FDA和WHO两大全球药物警戒数据库中超过29万例ICIs治疗病例，系统描绘了ICIs治疗相关高致死性不良事件的全景图谱。
研究团队首先对美国FDA不良事件报告系统（FAERS）中2012年至2023年的数据进行分析，共纳入148,972例以ICIs为首要怀疑药物的不良事件报告。全球范围内，美国报告病例最多（36.53%），其次为日本（20.73%）、法国（6.80%）、德国（3.65%）和中国（3.02%）。多数国家的死亡结局报告比例在20%-30%之间，发展中国家相对高于发达国家。从2012年到2023年，ICIs相关不良事件报告数量逐年增加，与临床应用的扩大趋势一致，死亡报告比例相对稳定，维持在25%左右。PD1/PD-L1+CTLA4联合治疗方案占多药ICIs病例的96.6%，65岁以上患者和男性患者占比较高，非小细胞肺癌是最常见的适应症（25.30%），医疗专业人员提交的报告占73.36%。
通过改良的不成比例分析方法，研究团队识别出73种与ICIs相关的具有显著过度报告死亡结局的不良事件，即“ICI相关高致死性不良事件”。这些事件发生在17.40%的ICIs治疗病例中。在死亡病例数前20位的高致死性不良事件中，肝衰竭的死亡报告风险比最高（校正后ROR=6.11），其次为呼吸衰竭（ROR=5.50）、感染性休克（ROR=4.38）、弥散性血管内凝血（ROR=3.91）和吸入性肺炎（ROR=3.50）。发生比例较高的不良事件包括肺炎（12.03%）、间质性肺病（10.55%）、肺炎炎（8.93%）、败血症（5.32%）和胸腔积液（4.93%）。值得注意的是，其中18种高致死性不良事件未被任何已获批ICIs的药品说明书收录，门静脉血栓形成、胃肠道坏死、小脑出血、上腔静脉综合征和神经系统失代偿等5种事件此前未见文献报道。
按器官系统进行汇总分析显示，呼吸、胸廓及纵隔疾病在高致死性不良事件中占比最高（38.10%），感染性疾病次之（24.98%）。肝胆系统的高致死性不良事件死亡报告风险最高（汇总ROR=5.92），其中6种肝胆事件中有5种的ROR大于5。免疫系统疾病同样表现出极高的死亡报告风险（ROR=5.26），该类别仅包含一种事件——肝移植排斥反应。
分层分析揭示了高致死性不良事件在不同临床特征患者群体中的分布差异。肝衰竭和呼吸衰竭等事件在几乎所有ICIs治疗患者中均为死亡预警信号，不受年龄、性别或治疗方案影响。而心肌炎、重症肌无力、低白蛋白血症或横纹肌溶解仅在老年患者（≥65岁）中预示高死亡报告风险。性别特异性事件也被发现：肝肾综合征、腹膜炎和高钙血症仅在男性患者中与死亡结局显著相关，而谵妄、肌无力综合征、酸中毒和横纹肌溶解仅在女性患者中为死亡预警信号。药物特异性方面，腹水与PD1抑制剂相关，黄疸与CTLA-4抑制剂相关，肝炎与帕博利珠单抗相关，呼吸困难与阿替利珠单抗相关，贫血与伊匹木单抗相关。不同癌种间也存在差异，如肝移植排斥反应仅见于肝细胞癌患者。
研究团队通过多维度验证确保了结果的可靠性。在医疗专业人员报告的FAERS亚组中，73种高致死性不良事件中有67种仍满足预设的死亡信号阈值，与全数据集结果高度相关（相关系数R=0.966）。在WHO全球VigiBase数据库的142,645例ICIs治疗病例中，68种事件得到验证。加拿大警戒不良事件数据库的分析同样证实，发生ICI相关高致死性不良事件的患者死亡结局显著高于其他不良事件（ROR=2.96）。与临床数据的相关性分析显示，在非小细胞肺癌、黑色素瘤和结直肠癌中，FAERS基于的死亡报告风险比与临床研究的总生存期风险比呈显著正相关，证实了真实世界药物警戒数据与临床研究的可比性。
最终，研究团队确定了63种在FAERS和VigiBase两大数据库中均得到验证的ICI相关高致死性不良事件，约占所有ICI相关不良事件病例的20%。这些事件主要分布于呼吸系统和感染性疾病，而肝胆系统疾病具有最高的死亡报告频率。该研究首次系统描绘了ICIs治疗中需优先关注的高致死性不良事件谱，为临床实践中制定主动监测策略、开展针对性预防和干预措施、降低患者死亡风险提供了重要依据。
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