Cell Stem Cell | 白血病干细胞“劫持”肝脏生酮程序，重写抗铁死亡生存法则

在经典生理认知中，生酮作用被视为肝脏在能量匮乏状态下的特有适应机制：通过脂肪酸氧化（FAO）生成β-羟基丁酸（ β-hydroxybutyrate,BHB），为外周组织提供替代能源。然而，在肿瘤生物学语境中，一个关键问题始终未被系统回答： 这种高度器官特异性的代谢程序，是否可能被肿瘤细胞劫持，从而重塑其生存策略？

2026 年 5 月 11 日，中山大学 孙逸仙纪念医院蒋琳加课题组在Cell Stem Cell发表题为A ketogenesis–ferroptosis axis maintains leukemic stem cell survival and leukemia progression的研究，给出了一个出人意料的答案。在急性髓系白血病（ AML ）中，白血病干细胞（ LSC ）并非依赖外源酮体，而是内源性激活完整的生酮通路，建立类似肝细胞的代谢状态。这一过程并非简单的能量补偿，而是被重新编程为维持干细胞命运的核心调控机制。

内源性生酮： LSC 特异的代谢重编程

研究发现， LSC 相较于正常造血干细胞（ HSC ）显著增强脂肪酸氧化，并以此驱动 BHB 的持续生成。关键酮体合成限速酶 HMGCS2 在 LSC 中高度表达，构成稳定的内源性生酮来源。功能实验进一步证实，在多种 AML 模型中敲除 Hmgcs2 可显著降低 BHB 水平，削弱 LSC 自我更新能力并延缓白血病进展。值得强调的是，这一效应在正常 HSC 中基本缺失，提示生酮代谢并非普遍依赖，而是 LSC 特异的代谢脆弱性，为靶向 LSC 提供了关键切入点。

从代谢底物到信号分子： BHB 的功能跃迁

不同于传统认知中 BHB 作为代谢燃料的角色，该研究进一步证明， BHB 在 LSC 中主要发挥信号调控功能。进入细胞后的 BHB 并未简单参与能量代谢，而是通过诱导赖氨酸 位点的 β- 羟基丁酰化 共价 修饰（ Kbhb ），直接重塑染色质状态与转录程序。其中，脂肪酸去饱和酶 FADS2 被鉴定为关键下游靶点。 BHB 依赖的 Kbhb 修饰抑制 FADS2 表达，从而限制多不饱和脂肪酸（PUFA）及其磷脂底物的生成。鉴于 PUFA 富集磷脂是铁死亡发生的核心底物，这一调控在功能上直接指向对细胞死亡路径的重塑。

构建 “ 细胞死亡屏蔽状态 ” ： 抗铁死亡 的代谢本质

既往研究已表明脂肪酸代谢与 LSC 化疗耐药密切相关，但其如何在高氧 化压力 下维持稳定仍不清楚。该研究揭示， LSC 通过 “ 生酮 – 表观 – 脂质重塑 ” 这一连续过程，构建了一种抵抗脂质过氧化的 “ 细胞死亡屏蔽状态 ” （ ferroptosis-resistant metabolic state ）。这一结果表明， BHB 不仅参与调控，而是该 抗铁死亡 程序的功能性核心节点。

重写肿瘤代谢范式：从 “ 供能 ” 到 “ 命运调控 ”

该研究的关键突破，在于将生酮代谢从经典的 “ 能量适应机制 ” ，上升为决定肿瘤干细胞命运的信号轴。不同于以 mTOR 或糖酵解为核心的传统模型，该工作提 出：肿瘤干细胞可以主动 “ 借用 ” 肝脏 器官特异性的代谢程序，将其转化为调控细胞命运的信号网络 。 在这一框架下， BHB 不再是被动代谢产物，而成为连接代谢状态、表观调控与细胞死亡的关键枢纽。

该研究进一步提示，靶向生酮通路并联合铁死亡诱导策略，可能形成一种代谢–细胞死亡协同干预模式，为AML治疗提供新的方向。白血病干细胞通过劫持肝脏生酮程序，将代谢产物转化为抗铁死亡信号，从而建立维持其存活与扩增的代谢屏障。

中山大学孙逸仙纪念医院蒋琳加研究员为本文通讯作者，博士后 韩雪 和博士生王可心、马薇薇为共同第一作者。

原文链接： https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00153-0

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