JACS | 高昊/邹剑/周庆华/万钦黎合作团队发现新结构类型苯酞“苯丙素苯酞”，为肌少症治疗提供全新药物分子骨架

苯酞类成分是中药化学成分的重要类别，广泛分布于伞形科、菊科等植物类群中。当归、川芎等常用中药因其含量丰富而尤为典型，该类成分既是这些中药《中华人民共和国药典》质量控制的指标性成分，也是公认的重要药效物质基础。同时，苯酞类成分是中药创新药物的重要源泉，从芹菜籽中发现的丁苯酞是我国脑血管领域第一个自主知识产权的Ⅰ类新药，年销售额超60亿元。然而，在当归、川芎等中药中，苯酞类成分的化学空间尚未完全探明，存在大量“盲区成分”，制约着富含苯酞类中药化学成分全景的精准描绘与药效物质基础的深入解析。

暨南大学高昊/邹剑课题组围绕富含苯酞类中药的药效物质基础开展了大量研究，前期从当归中发现了多类苯酞单倍体、多聚体及杂聚体，研究成果入选中医药十大学术进展。在对川芎的研究中，发现新结构类型苯酞，命名为“苯丙素苯酞”（phenylpropanephthalide），是苯酞类成分新的类别，也是川芎药效物质基础的重要构成。

2026年5月11日，暨南大学中药及天然药物研究所高昊/邹剑课题组联合暨南大学生命科学技术学院周庆华/万钦黎课题组，在Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Discovery of a Potent Anti-sarcopenia Drug Molecular Scaffold Derived from Ligusticum chuanxiong and Its Photochemical Synthesis”的研究。该研究围绕肌少症重大疾病药物防治的迫切需求，遵循中医疾病理论，以临床高频使用的中药川芎为研究对象，突破其盲区成分研究瓶颈，发现了一类新结构类型的苯酞—苯丙素苯酞（phenylpropanephthalide），其中苯丙素苯酞 D（4）具有显著抗肌少症活性。文章报道了该类成分的结构解析、生源推测、光化学合成及生物活性。该研究不仅拓展了苯酞类成分的结构类别和川芎中化学成分的类别，也为肌少症防治提供了全新药物分子骨架。

首先，作者运用核磁共振技术鉴定了该类化合物的平面结构。随后，开展了化合物立体构型的确定工作。以化合物1（phenylpropanephthalide A）为例，作者首先通过NOESY确定其相对构型为（2R*, 7S*, 7'S*, 8'R*），并利用X射线单晶衍射实验对相对构型进行了进一步确证。同时，该化合物的比旋光度接近于零，提示为外消旋体。采用手性HPLC法对该外消旋混合物进行拆分，成功获得了一对含量比例接近1:1的光学纯对映体1a和1b。最后，作者通过简化结构计算电子圆二色谱（ECD），确定了1a和1b的绝对构型分别为（2R, 7S, 7'S, 8'R）–1a和（2S, 7R, 7'R, 8'S）–1b。

苯丙素苯酞A−E（1-5）的结构

关于该类化合物的生源机制，结合结构特征进行了推导：苯丙素苯酞类成分主要以藁本内酯（(Z)-ligustilide (6)）和阿魏酸（(E)-ferulic acid (7)）为生源前体，通过[2+2]环加成和[4+2]环加成反应生成。为排除苯丙素苯酞A−E为人工产物的可能性，作者采用95%乙醇对干燥川芎药材进行冷提，利用液相色谱-质谱联用技术（UPLC-QTOF-MS）对苯丙素苯酞化合物（1-5）及冷提物进行分析。结果显示，苯丙素苯酞类成分的色谱保留时间和质谱信息均能在冷提物中得到对应，提示该类成分并非人工产物。

依据生源途径推测，作者探究了苯丙素苯酞A−D（1−4）的光化学合成。首先对不同光源进行筛选：419 nm LED、365 nm LED、汞灯与日光照射均可生成化合物1−4，其中419 nm LED收率最佳。确定最优波长后，作者继续考察投料摩尔比的影响，当藁本内酯与阿魏酸的摩尔比为1:6时反应完全，且化合物1−4的产率最佳。为阐明反应机理并提升合成效率，作者进一步筛选了光敏剂。结果表明：二苯甲酮等有机光敏剂能显著提高化合物1−4的产率，提示该反应遵循三重态反应路径；同时，有氧氛围下产率显著下降，符合三重态被氧气淬灭的反应特征。综上，作者实现了苯丙素苯酞A−D（1−4）的高效光化学合成，并结合光敏剂与氧淬灭实验，证实该反应经由三重态激发态路径进行。

在建立高效光合成路线后，作者发现仍有两个关键问题未得到解释：一是反应体系中底物激发的归属问题，二是产物生成的区域选择性机制。对此，作者采用DFT计算以阐明反应机理。首先，作者对藁本内酯与阿魏酸的激发波长进行了计算，二者计算所得的激发波长与实测紫外最大吸收峰相符，但与实验最优的419 nm光照条件不匹配。据此，作者提出了一种合理的猜想：藁本内酯与阿魏酸先通过分子间氢键形成复合物，从而引发激发光谱红移。随后的DFT计算证实，当阿魏酸的酚羟基与藁本内酯的酯羰基形成氢键复合物后，计算得到的激发波长为427 nm，与实验所用的419 nm光源高度吻合，且对应最低激发能。荧光实验进一步表明，阿魏酸能够淬灭藁本内酯的荧光，但不影响其荧光寿命，证实二者是以基态复合物的形式参与光反应。同时结合前线轨道理论发现，该基态复合物的电子跃迁主要由阿魏酸的HOMO向藁本内酯的LUMO转移，凸显了二者的协同作用。作者最后通过过渡态能垒计算发现，苯丙素苯酞A−D（1−4）的能垒差异与实际产率规律一致，从理论层面阐明了产物形成的热力学可行性及区域选择性调控机制。

接下来，作者对苯丙素苯酞 A − E （1−5）及其生源前体藁本内酯（6）与阿魏酸（7）开展了体外促进成肌细胞分化与肌管成熟活性测试。结果表明，苯丙素苯酞 D （4）在低浓度（ 2.5 μM ）下能显著提升分化指数、融合指数、肌管直径与肌管面积占比。化合物 3 活性较弱，而化合物1、2、5−7无显著作用。这提示杂聚体的 连接方式及立体化学对活性影响显著。

最后，作者进一步采用秀丽隐杆线虫模型，评估了细胞水平下最优活性分子苯丙素苯酞D（4）的抗肌少症药效。结果显示，苯丙素苯酞D可显著抑制衰老诱导的GFP阳性细胞核流失，并维持线粒体网络的完整形态。线虫运动功能检测表明，苯丙素苯酞D能够显著提升高速运动持续时间与身体弯曲频率，证实其可有效保护肌肉功能。

综上，苯丙素苯酞A–E（phenylpropanephthalide A−E,1−5）是从传统中药川芎中分离鉴定的一类具有全新碳骨架的苯酞类化合物。这一发现丰富了中药化学成分的新类别，拓展了天然产物中苯酞类成分的新类别。作者建立了实用且可放大的光化学合成方法，为这些复杂骨架的生物活性研究提供了高效获取途径。通过实验与DFT计算相结合的机理解析，明确了该反应源于藁本内酯与阿魏酸形成的基态预组装复合物的三重态光化学反应。生物实验表明，苯丙素苯酞D在体外可显著促进成肌细胞分化与肌管成熟；在衰老相关肌肉衰退的秀丽隐杆线虫模型中，苯丙素苯酞D能够有效维持肌原纤维排列、保持线粒体网络完整性，并显著提升运动功能。苯丙素苯酞D的独特结构为肌少症的防治提供了全新药物分子骨架。

暨南大学中药及天然药物研究所/广州市药品检验所博士后创新实践基地张帅为第一作者，暨南大学中药及天然药物研究所硕士研究生王蕾及暨南大学生命科学技术学院硕士研究生何晨阳为共同第一作者，暨南大学中药及天然药物研究所高昊、邹剑和暨南大学基础医学与公共卫生学院万钦黎为通讯作者。此外，暨南大学中药及天然药物研究所姚新生院士、暨南大学生命科学技术学院周庆华教授、中国科学院深圳先进技术研究院王新峦研究员、广州市药品检验所丁怡所长对该工作给予了大力指导。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c01000

制版人： 十一

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