曹雪涛团队再获新进展

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（来源：谷粉学术）

在对抗癌症的免疫战争中，树突状细胞（DC）扮演着至关重要的“教官”角色。它们负责捕捉肿瘤抗原，“训练”并激活杀伤性T细胞，是癌症疫苗设计的核心。然而，DC疫苗的临床疗效常不尽如人意，一个根本原因在于肿瘤微环境会抑制DC的“教学”能力。

2026年5月5日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛团队在Nature Communications 在线发表题为“ERα blockade in dendritic cells enhances antigen cross-presentation and induces antitumor CD8+ T cell immunity”的研究论文，该研究通过全基因组筛选，意外发现一个著名的乳腺癌驱动基因——雌激素受体α，竟是深藏于DC内部的、抑制其功能的“刹车”。解除这个“刹车”，可大幅提升DC疫苗的抗肿瘤效力。

意外发现：乳腺癌靶点ERα的“第二职业”

研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，对DC进行了全基因组筛选，旨在找出那些调控抗原“交叉呈递”能力的关键基因（交叉呈递是DC激活CD8⁺ T细胞的核心步骤）。结果令人惊讶：雌激素受体α 被鉴定为最强的负向调控因子之一。这意味着，在DC内部，ERα的存在会主动抑制其向免疫系统“展示”肿瘤抗原的能力。

ERα 是 cDC1 抗原呈递过程中的负调控因子（图源自Nature Communications ）

新颖机制：不依赖激素的“密封”作用

ERα如何发挥抑制作用？研究发现，这一过程完全独立于其经典的雌激素信号功能。机制研究表明，ERα通过调控一个名为半乳糖凝集素-3 的蛋白，来维持ESCRT-III膜修复复合物 在吞噬体（即DC吞入抗原的“包裹”）上的活性。这好比给吞噬体过度“封箱”，修复了其正常破损，导致抗原难以从“包裹”中泄漏至细胞质，从而无法进入后续的交叉呈递通路。当敲除DC的ERα基因或使用药物诱导其降解后，吞噬体膜修复减弱，抗原更易泄漏，DC的抗原呈递和T细胞激活能力因此得到显著增强。

治疗验证：“老药新用”赋能癌症疫苗

这一基础发现指向了清晰的转化医学前景。在多种小鼠肿瘤模型中，研究人员制备了ERα缺陷的DC疫苗。结果显示，这种疫苗能激发更强、更多的肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，并显著抑制肿瘤生长，效果远超传统DC疫苗。

更具临床意义的是，研究证实，已获批用于乳腺癌治疗的ERα抑制剂，同样能在体外有效增强人类DC的抗原呈递能力及其激活人类CD8⁺ T细胞的效果。这为“老药新用”快速转化提供了直接依据。

总结与展望

这项研究具有多重意义：

发现新靶点：首次将ERα定义为DC抗原交叉呈递的内在检查点，拓展了对其生物学功能的理解。

阐明新机制：揭示了ERα通过非经典信号通路调控吞噬体完整性的全新功能。

提供新策略：提出了通过靶向DC内的ERα（例如使用现有药物）来“松绑”DC功能，从而优化DC疫苗及其他T细胞免疫疗法的创新策略。

总之，该研究不仅破解了DC功能受抑的一个关键机制，更找到了一条能迅速衔接现有药物与新型免疫疗法的捷径，为攻克癌症疫苗疗效瓶颈带来了充满希望的新方向。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-72647-7