【Advanced Science】中山大学附属第一医院/深圳市龙华区人民医院合作发文：新型肾癌精准治疗策略

5月6日，中山大学附属第一医院/深圳市龙华区人民医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Molecular Glue cc-885 Inhibits VHL-Deficient Clear Cell Renal Cell Carcinoma via ETS1 Degradation”，本研究确定了 CC-885 这种分子胶降解剂是 VHL 缺陷型透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的选择性抑制剂。CC-885 促进转录因子 ETS1 的泛素化和降解，ETS1 与 EPAS1（HIF-2α）协同作用驱动肿瘤发生。研究人员证明 CC-885 选择性地靶向 ETS1 的 p51 和 p42 异构体，破坏 p27/p51 平衡并抑制 ETS1 的转录活性。此外，将 CC-885 与 EPAS1 抑制剂贝祖替尼联合使用，显著增强了抗肿瘤效果。本研究结果为 VHL 缺陷型 ccRCC 提供了一种新的精准治疗策略，通过靶向 ETS1 降解并破坏 ETS1-EPAS1 复合物实现。

透明细胞肾细胞癌中VHL-HIFs通路异常及VEGF抑制剂应用的局限性

01

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌最常见的类型，约占所有病例的 70%。作为关键的肿瘤抑制基因，（VHL）基因在透明细胞肾细胞癌中经常发生突变或缺失，导致缺氧诱导因子（HIFs）如 EPAS1（HIF-2α）的积累。HIFs 激活包括 CCND1 和 VEGFA 在内的致癌基因的转录，从而推动肿瘤生长和血管生成。尽管诸如舒尼替尼之类的血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂在临床实践中被广泛使用，但其疗效因耐药性和毒性而受到限制。

ETS1降解与EPAS1抑制的联合抗肿瘤效应

02

基于对 ETS1-EPAS1 致癌轴的表征，研究人员进一步研究了在 VHL 缺陷型透明细胞肾细胞癌（ccRCC）模型中，将 CRBN 靶向分子 cc-885 与 EPAS1 抑制剂贝鲁替尼联合使用的治疗效果。体外研究表明，ETS1 敲低与贝鲁替尼联合治疗共同抑制了关键下游致癌靶点 VEGFA 和 CCND1 的表达。令人惊讶的是，cc-885 与贝鲁替尼联合治疗实现了对 VEGFA、CCND1 以及 ETS1 本身的最大程度抑制，表明在转录调节因子（ETS1）和效应因子（靶基因）水平上对通路进行了双重阻断。

为了从机制上明确 EPAS1 和 ETS1 在靶基因启动子上的协同作用，研究人员进行了连续染色质免疫沉淀（ChIP-ReChIP）。互补分子对接分析确定了一种新的复合 DNA 结合基序，该基序同时容纳了 EPAS1 和 ETS1 的共识序列，为它们的功能协同作用提供了结构依据。从功能上看，这种组合策略带来了显著的表型效应：在体外，cc-885 加上贝鲁替尼能强力抑制内皮管形成，这反映了由 VEGFA 抑制所导致的血管生成受损；在体内，与单药治疗或溶媒对照相比，这种双重治疗方案显著降低了 VHL 缺陷型 ccRCC 异种移植模型中的肿瘤生长。总的来说，这些发现凸显了利用 cc-885 降解具有转录活性的 ETS1 异构体以及贝鲁替尼抑制 EPAS1 功能的双重靶向策略在 VHL 缺陷型 ccRCC 中的治疗潜力，有效地破坏了核心致癌伙伴关系。

cc-885 和贝鲁替尼对 VHL 缺陷型透明细胞肾细胞癌中致癌信号的双重抑制作用

结论

03

本研究确立了分子胶降解剂 cc-885 作为靶向 VHL 缺陷型透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的精准治疗策略，其通过选择性降解转录因子 ETS1 发挥作用。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520237

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