Neuron | 肝-脑轴攻克阿尔茨海默病！三医大王延江/重医王超揭示APOE3Ch增强外周清除Aβ能力，减轻脑内病理

如果携带一份APOE4基因，患阿尔茨海默病（AD）的风险是常人的3-4倍；如果携带两份，风险高达10-15倍。APOE4是迄今发现的、最强的AD遗传风险因素。全球约60-75%的AD患者携带至少一个APOE4拷贝。

然而，针对APOE4的有效治疗手段长期缺位。传统AD药物研发多聚焦于大脑，但药物入脑难、副作用大、屡屡在临床试验中折戟。是否有其他思路可以缓解脑内病理变化？

2026年5月6日，陆军军医大学（第三军医大学）王延江教授团队与重庆医科大学王超教授团队在《Neuron》上发表研究《Hepatic expression of APOE3 Christchurch mitigates APOE4-related Alzheimer’s disease pathologies in mice》。

研究发现，通过AAV病毒肝脏靶向递送APOE3Ch，可显著增强外周肝细胞与单核细胞对Aβ的清除能力，降低大脑Aβ负荷、减轻神经炎症与Tau过度磷酸化，改善认知缺陷，为APOE4相关AD提供了全新的肝脏靶向基因治疗思路。

怎么让肝脏表达保护性APOE3Ch？

APOE4是AD最强的遗传风险因子。APOE3Ch是一种罕见的保护性突变，能够显著延缓AD发病。团队假设肝脏产生的APOE3Ch可能通过清除外周Aβ，间接影响脑内病理。

研究选用APP/PS1-APOE4 小鼠（携带阿尔茨海默病最高危基因 APOE4），在小鼠 4 月龄时通过尾静脉注射 AAV8-TBG 病毒，将 APOE3、APOE3Ch 或对照 GFP 精准递送至肝脏。

结果显示，病毒可高效转染肝细胞，APOE3Ch 与 APOE3 在肝脏稳定高表达，且不影响内源性 APOE4 水平；血清与脑内 APOE4 含量无明显变化，说明肝脏表达的 APOE 不会大量进入大脑，仅在外周发挥作用。同时，肝功能、炎症指标无异常，证实该递送方式安全可靠。

肝脏表达APOE3Ch，真的能改善大脑的病理和行为吗？

团队在10月龄（递送后6个月）检测小鼠的认知功能（水迷宫、新物体识别、Y迷宫）和脑内病理。

结果显示，APOE3Ch 组小鼠空间记忆与识别能力显著优于对照组与 APOE3 组。脑内染色发现，APOE3Ch 组大脑皮层与海马的Aβ 斑块数量、Aβ40/42 含量大幅下降，且不改变大脑内 Aβ 生成与降解相关蛋白；神经炎症明显减轻，小胶质细胞与星形胶质细胞过度活化被抑制，促炎因子水平降低；神经元数量更多、突触更完整，Tau 蛋白过度磷酸化得到缓解。

因此，肝脏表达 APOE3Ch 能从认知、斑块、炎症、神经元四个层面保护大脑。

肝脏表达的APOE3Ch，是怎么“远程”保护大脑的？

研究起点：大脑Aβ会通过血脑屏障进入血液，被外周器官清除。如果这个“外周清除”过程被增强，就会形成一个“外周-脑Aβ浓度梯度”，加速大脑Aβ排出。

结果显示，APOE3Ch 组小鼠血液中来自大脑的 Aβ 更多，说明脑内 Aβ 向外周排出加快。APOE3Ch 组肝细胞吞噬 Aβ 的能力显著更强；用小鼠血清处理单核细胞，APOE3Ch 血清可让单核细胞吞噬 Aβ 的效率大幅提升；APOE3Ch 促进吞噬的效果优于 APOE3 与 APOE4。最终，APOE3Ch 组血液中 Aβ 含量更低。

因此，APOE3Ch通过增强外周（肝细胞+单核细胞）的Aβ清除能力，加速了大脑Aβ的外排，形成“脑→血→肝/免疫细胞”的Aβ代谢通路。

全文总结

本研究首次证明，肝脏靶向表达 APOE3Ch可通过强化外周肝细胞与单核细胞的 Aβ 清除能力，减少脑内 Aβ 沉积、缓解神经炎症与 Tau 病理、保护神经元并改善认知，在 APOE4 高危型阿尔茨海默病模型中展现出明确保护作用，且安全性良好，为阿尔茨海默病提供了不直接干预大脑、更安全的外周治疗新策略。

小编寄语：

过去，阿尔茨海默病的药物研发几乎都把目光放在大脑内部：想办法减少 Aβ 生成、阻止 Aβ 成团、增强脑内 Aβ 清理、抑制 tau 蛋白缠结…… 但血脑屏障是药物递送的最大障碍。本研究证明靶向外周（肝脏、血细胞），增强它们对Aβ的清除能力，就可以间接减轻脑内病理。这是“声东击西”式的治疗策略，绕过了入脑难题。

简单说，我们可以换个方向：不直接在大脑里治病，而是在外周把病理蛋白 “抽走”。大脑里的 Aβ 本来就会不断向外排到血液中；只要外周的清除能力足够强，就会形成一股持续向外的“拉力”，像抽水机一样把大脑里的 Aβ 不断 “吸” 出来、清理掉。

肝脏，这个人体最大的代谢器官，也许就是阿尔茨海默病治疗的“新前线”。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.04.027

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