浙江
癌症免疫治疗领域里，树突状细胞（DC）疫苗一直是个热门方向。它的原理并不复杂：把病人体内的DC请出来，装上肿瘤抗原，再送回去激活T细胞去杀瘤。想法很好，可现实却很骨感——肿瘤患者体内的DC常常“消极怠工”，抗原呈递功能严重受损。为什么DC一到肿瘤环境里就失灵？里面到底有哪些关键的“刹车”分子？过去，科学家们只能一个个去猜，效率很低。
2026年5月5日，中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士团队在《自然·通讯》杂志在线发表题为《树突状细胞中ERα阻断增强抗原交叉呈递并诱导抗肿瘤CD8+ T细胞免疫》。研究者直接在DC里做了一次全基因组“大扫除”——用CRISPR技术把两万多个基因挨个敲掉，看看到底是哪个基因在暗中使坏，让DC无法好好呈递抗原。
筛选结果让人意外。排在前列的除了几个已知的负调控分子外，还冒出了一个大家熟悉的老面孔——雌激素受体α（ERα）。ERα过去主要被当作乳腺癌的驱动基因来研究，谁也没想到它会在DC里扮演“刹车”的角色。团队随后在小鼠和人的DC上反复验证：不管是把Esr1基因敲掉，还是用药物（比如PROTAC降解剂ERD-6或已上市的SERD类药物Elacestrant）把ERα蛋白降解掉，DC呈递抗原、激活CD8+ T细胞的能力都明显增强。在多种小鼠肿瘤模型（MC38-OVA、B16-OVA等）里，注射了ERα被“卸掉”的DC疫苗之后，肿瘤长得明显变慢，小鼠体内能识别肿瘤的CD8+ T细胞也多了起来。
那ERα到底是怎么干活的？机制研究给出了一幅有点巧妙的画面：ERα并不是通过传统的雌激素信号通路来管事。当DC吞噬抗原后，抗原会从吞噬体里“漏”到细胞质，这是交叉呈递的关键一步。但ERα偏偏在这个时候跳出来，拽住一个叫Galectin-3的蛋白，后者又会把ESCRT-III复合物（一个专门修补细胞膜的“工程队”）招募过来，把破损的吞噬体膜给补上。膜一补好，抗原就漏不出来了，交叉呈递自然就打了折扣。说白了，ERα在DC里扮演的是一个“过度修补工”的角色，反而帮了倒忙。而把ERα拿掉之后，膜修得没那么快，抗原得以顺利进入细胞质，被蛋白酶体处理，最终呈递给CD8+ T细胞，免疫反应也就被点燃了。
更有意思的是，这个机制在人的细胞上同样成立。研究者把健康人的单核细胞诱导成DC，再用Elacestrant处理，然后用这些DC去激活针对巨细胞病毒（CMV）PP65抗原的特异性T细胞。结果显示，ERα被降解后，CD8+ T细胞的应答明显增强，而CD4+ T细胞不受影响，说明ERα专门盯着交叉呈递这一条线路。
这项研究不仅给DC功能调控找到了一个新靶点，还提出了一个很直接的临床思路：那些已经在乳腺癌里用了多年的ERα降解剂，或许可以改个赛道，拿来优化DC疫苗，增强其抗肿瘤效果。一个老靶点，在免疫细胞里写出了一个全新的抗癌故事。
READING
BioPeers
欢迎关注本公众号，所有内容欢迎点赞，推荐❤️，评论，转发~
如有错误、遗漏、侵权或商务合作请私信小编~~
欢迎大家投稿课题组 研究进展 、招聘及招生宣传~
所有文章只为科普、科研服务，无商业目的~
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
